Ensayos clínicos mortales: el caso BIA 10-2474

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El 9 julio del año 2015, la empresa francesa Biotrial había iniciado los estudios clínicos de fase 1 de BIA 10-2474, un fármaco experimental perteneciente a la empresa farmacéutica Bial. El 10 de enero del año 2016, cinco días luego de haberse iniciado el protocolo con la dosis más elevada del fármaco, uno de los voluntarios comenzó a sentirse mal y tuvo que ser internado de urgencia en el hospital con síntomas semejantes al de un accidente cerebrovascular. El paciente entró en coma y murió a los dos días. Además, otros cuatro voluntarios pertenecientes al mismo grupo fueron ingresados con signos similares, y si bien sobrevivieron, quedaron con secuelas neurológicas irreversibles.

Biotrial Drug EvaluationEste hecho causó  gran sorpresa y preocupación en la comunidad científica ya que este tipo de eventos es muy poco común en esta etapa de los estudios clínicos (fase 1). Conviene recordar que este tipo de ensayos se hace precisamente, entre otros motivos, para establecer la dosis a la cual el medicamento comienza a mostrar signos de toxicidad.  Para obtener estos datos con el menor riesgo posible, los investigadores le administran a cada participante (voluntarios, generalmente pagos por la empresa que patrocina el estudio) una dosis muy baja de la droga en estudio y la van incrementando lentamente. Los datos recogidos se usan posteriormente para establecer el rango de dosis seguras (o de bajo riesgo) para comenzar los ensayos clínicos de fase 2.

El caso BIA 10-2474, más allá del sufrimiento y la pérdida humana que dejó como saldo, sirve para alertarnos  de los riesgos a lo que se exponen los voluntarios que deciden participar en los estudios clínicos, en este caso de fase 1, y para señalarnos la necesidad de tener que mejorar la batería de estudios preclínicos (en animales y células) y los protocolos de estudios clínicos.

Lo que resta de este escrito es una traducción de un artículo escrito por Hinnerk Feldwisch-Drentrup publicado en la revista Science del mes de junio de este año. El autor narra los esfuerzos efectuados por un grupo de investigadores con el fin de elucidar el posible mecanismo biológico que derivó en la tragedia ocurrida durante el estudio clínico llevado a cabo a cabo con la droga experimental BIA 10-2474.

Nuevas pistas que explican las razones por las que un estudio clínico en Francia terminó en tragedia

Los científicos están más cerca de entender el por qué un ensayo clínico en Francia mató a un voluntario y llevó a la hospitalización de otros cinco en enero de 2016. Un nuevo estudio muestra que el fármaco experimental BIA 10-2474, además de inhibir a la enzima esperada, afecta a muchas otras. Estos efectos “fuera de objetivo” (off-target) podrían explicar por qué el fármaco causó efectos secundarios que van desde dolores de cabeza hasta daño cerebral irreversible.

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BIA 10-2474

“Sospechábamos que BIA 10-2474 era un mal compuesto; ahora lo sabemos con seguridad”, dice el neurofarmacólogo Daniele Piomelli de la Universidad de California, Irvine, quien no estuvo involucrado en el nuevo estudio.

La molécula había sido fabricada por la farmacéutica portuguesa Bial y probada en estudio de fase I (voluntarios sanos) por la empresa Biotrial, una empresa francesa de investigación por contrato ubicada en Rennes, Francia. BIA 10-2474 inhibe una enzima llamada amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), encargada de descomponer los endocanabinoides en el cerebro. Investigaciones previas sugerían que los inhibidores de la FAAH podrían ayudar a tratar la ansiedad, el dolor crónico o trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson. A pesar que otras empresas farmacéuticas, incluyendo Pfizer, ya habían abandonado los inhibidores de FAAH debido a los resultados decepcionantes obtenidos en los estudios de eficacia, la mayoría de las moléculas habían mostrado ser seguras, como lo confirmó lo FDA en agosto de 2016.

Sin embargo, éste no resultó ser el caso con BIA 10-2474. El neurocientífico Steven Kushner del Centro Médico de la Universidad Erasmus en Rotterdam, el biólogo Mario van der Stelt de la Universidad de Leiden, junto a colegas de otros institutos, decidieron averiguar el motivo.

Los investigadores usaron una técnica llamada “caracterización de proteínas basada en la actividad”, lo que les permitió analizar la actividad de la molécula en un grupo significativo de enzimas presentes en células humanas vivas. Encontraron que en concentraciones más altas, el medicamento de Bial interrumpía la actividad de varias lipasas; enzimas que descomponen los ácidos grasos. Por el contrario,  el fármaco de Pfizer no mostraba el mismo comportamiento. Una de las enzimas “fuera de objetivo” es la que se conoce como PNPLA6. Estudios previos habían establecido una correlación entre los defectos del gen que codifica para esta enzima con trastornos neurológicos raros. De acuerdo al grupo de expertos, estos resultados sugieren que BIA 10-2474 podría alterar la forma en que las neuronas de la corteza cerebral metabolizan los lípidos.

Sin embargo, los investigadores no están completamente seguros de que los efectos “fuera de objetivo” sean los responsables del daño cerebral observado en los estudios clínicos. De acuerdo a Van der Stelt, “todavía no tenemos pruebas de la existencia de una relación causal. Una manera de averiguarlo podría ser analizando muestras del cerebro de la persona fallecida.”

De acuerdo a Van der Stelt, los efectos “fuera de objetivo” del fármaco podrían depender de la especies biológicas en estudio. Este hecho explicaría el por qué los estudios toxicológicos efectuados en ratas y ratones no pusieron en evidencia el peligro del fármaco. Sin embargo, de acuerdo a Van der Stelt, “la empresa propietaria del fármaco experimental podría haber detectado el riesgo de la droga si hubiese examinado a fondo los efectos “fuera de objetivo” en células humanas, tal como se hizo en el nuevo estudio. Eso es lo que hizo Pfizer con su inhibidor FAAH.”

Jürg Gertsch, bioquímico de la Universidad de Berna, está de acuerdo. Jürg dice que es “increíble” que la empresa no haya hecho estudios más extensos sobre los efectos de la droga antes de probarla en humanos. Gertsch estudió personalmente los efectos de BIA 10-2474 en células de sangre humana; estudio que aún no fue publicado.

“El nuevo estudio no proporciona una explicación sobre la toxicidad observada con el compuesto BIA 10-2474, pero sí resalta su naturaleza promiscua”, dice Pomelli, quien califica la decisión de avanzar con el estudio en humano como “profundamente equivocada”. Agrega además, que las dosis administradas a los voluntarios en el grupo donde ocurrió el accidente fueron innecesariamente altas, ya que la inhibición total de FAAH ocurre a un nivel mucho más bajo.

Según un portavoz de la empresa, Bial da la bienvenida a “cualquier estudio” que pudiera ayudar a arrojar luz sobre este incidente. Añade que los resultados de la investigación llevada a cabo por la empresa se alinean mayormente con el nuevo documento pero que es poco probable que puedan explicar los efectos neurológicos observados en el estudio.

Aunque las empresas Bial y Biotrial fueron fuertemente criticadas por el estudio, las autoridades francesas llegaron a la conclusión de que ninguna de las dos empresas violaron las regulaciones de ensayos clínicos. A raíz del caso, la Agencia Europea de Medicamentos está evaluando implementar normas más estrictas para los estudios clínicos de fase 1.

Los efectos de las noticias falsas sobre la salud de nuestro planeta

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Este tema se aparta de los tópicos tratados en el blog, sin embargo, por su gran actualidad e impacto en el curso de las negociaciones sobre el cambio climático, decidí incluirlo, además de estar estrechamente vinculado al primer capítulo de mi último libro. Este escrito es una traducción literal de un artículo que apareció publicado en la revista Nature Communications en abril de este año.

Las noticias falsas amenazan a un mundo instruido en materia de clima

El 2015 puede considerarse como el año más significativo desde el punto de vista del medio ambiente: el acuerdo de París sobre el cambio climático y la agenda para el desarrollo sostenible del año 2030 son dos acuerdos internacionales sin precedentes, los cuales, combinados, ofrecen una guía para lograr un mundo con bajas emisiones de carbono, resistente al cambio climático y para erradicar la pobreza a nivel global. Sin embargo, dado que la implementación de estos acuerdos depende en gran medida de las leyes ambientales y las políticas climáticas promulgadas por los gobiernos electos, muchos argumentan que una sociedad compuesta por ciudadanos alfabetizados en cuestiones climáticas y ambientalmente es esencial para su éxito (un argumento aparentemente reforzado por los severos cortes a los programas científicos propuestos por la administración norteamericana recientemente elegida).

Una forma de darle poder a los conocimientos es aumentando la difusión de la información científica. La UNESCO considera que el acceso abierto a la literatura es fundamental para el descubrimiento científico, la innovación y el desarrollo socioeconómico, y lo ha señalado como la clave para lograr la mayoría de los objetivos de desarrollo sostenible para el año 2030 (http://www.unesco.org/new/en/communication-and-information/access-to-knowledge/open-access-to-scientific-information/). Este sentimiento es altamente compartido por los editores de Nature Communications (todos nuestros artículos están disponibles gratuitamente desde enero del año 2016 y se publican bajo una licencia común menos restrictiva, permitiendo su máxima reutilización). Sin embargo, dada la proliferación de desinformación impulsada por las noticias falsas que caracterizan a la sociedad moderna, ¿alcanza solamente con el suministro de conocimiento?

Si bien el concepto tomó nuevo ímpetu luego de las recientes elecciones en los EE. UU., las noticias falsas han abundado en las áreas de ciencia del clima y del medioambiente durante décadas. Para muchos, las campañas de información errónea, la exposición selectiva a los medios de comunicación, las controversias fabricadas, los hechos alternativos y los “false balance” de los medios (Boykoff, M.T. y Boykoff, J.M. Glob. Environ. Chang., 14, 125-136 (2004)), manipularon el conocimiento científico, sembraron la semilla de la duda y confundieron a la población; hecho que amenaza con descarrilar el progreso logrado en materia ambiental.

La concienciación pública acerca del consenso científico sobre el cambio climático causado por el ser humano, es un excelente ejemplo acerca de las consecuencias asociadas a la desinformación científica. Con un 97% de los expertos científicos de acuerdo con que el cambio climático es el resultado de la actividad humana, el consenso en materia ambiental es claro (Cook, J. et al., Environ. Res. Let. 8, 024024 (2013)). Sin embargo, una encuesta realizada en el año 2016 por el  Programa Sobre la Comunicación del Cambio Climático de la Universidad de Yale, mostró que más de la mitad de los norteamericanos desconocen que existe un consenso y que el 28% cree que existe una gran incertidumbre (http://climatecommunication.yale.edu/visualizations-data/ycom-us-2016/).

La mitad de los americanos y dos tercios de los británicos admiten desconocer el origen de las noticias que alimentan los medios sociales (https://reutersinstitute.politics.ox.ac.uk/sites/default/files/Digital-News-Report-2016.pdf). La preferencia de la gente por asociarse con quienes piensan de forma similar y el efecto cámara de eco generado por los  medios sociales pueden perpetuar el problema. Esto es especialmente preocupante dado que, a los 18 años de edad, el 88% de los adultos jóvenes afirman recibir noticias a través de Facebook y otras redes sociales.(http://www.mediainsight.org/PDFs/Millennials/Millennials%20Report%20FINAL.pdf).

Es poco probable que un aumento de la visibilidad de la información científica por sí solo resuelva este problema. Estudios sociológicos demuestran que los valores, la visión del mundo y la orientación política de los individuos tienen mayor peso en la opinión sobre los riesgos ambientales (como es el cambio climático), que el conocimiento científico (Stern, P. C. Nat. Clim. Chang. 6, 341-342 (2016)). Es prudente entonces proveer a la gente a edades tempranas de las herramientas necesarias para que pueda distinguir las noticias falsas, antes de que se defina políticamente y establezca sus redes sociales. Esto es especialmente importante a la luz de resultados recientes que indican que el 82% de los estudiantes de escuelas intermedias y secundarias de los EE. UU. no puede distinguir entre un post patrocinado y un artículo real en la misma página web (https://sheg.stanford.edu/upload/V3LessonPlans/Executive%20Summary%2011.21.16.pdf), y que un número significativo de maestros estadounidenses no mencionan en sus programas de estudios de la escuela media y secundaria, a la actividad humana como la causa subyacente del cambio climático (Plutzer, E. et al., Science 351, 664 – 665 (2016)).

La magnitud de la problemática es desalentadora y es probable que la solución al problema requiera del esfuerzo colectivo de las partes interesadas, ​​si se desea obtener un cambio perceptible. Sin embargo, están surgiendo signos positivos ya que los educadores planean instalar programas de alfabetización mediática para entrenar a los estudiantes en el uso del pensamiento crítico y la verificación independiente de los hechos.  Algunos sectores de los medios están apartándose del “false balance” y están adoptando un enfoque más interpretativo, donde las opiniones son contextualizadas (Bruggemann, M. & Engesser, S. Glob. Environ. Chang. 42, 58–67 (2017)). Además, Facebook y otras redes sociales están estableciendo colaboraciones con organizaciones que ayudan a la verificación de los hechos.

Un número cada vez mayor de científicos está tratando de involucrarse con la sociedad dando a conocer sus investigaciones, sin embargo, (al igual que el resto de la gente)* corren el peligro de caer en la trampa de su propia cámara de eco. La mayoría de los científicos cita como objetivo primordial el intercambio de información con sus colegas, y aquellos que llegan más allá del círculo académico priorizan la educación y la defensa del hecho científico sobre la de crear confianza y la de establecer resonancia con el público (Dudo, A. y Besley, J.C. PLoS ONE 11, e0148867 (2016)). Como editores, podemos ayudar en la construcción de esta relación de confianza a través de iniciativas como es la implementación de revisión por pares abierta y transparente, las cuales alumbran el intenso escrutinio a los que se someten los trabajos científicos que se publican, y también la de facilitar a los contribuyentes el acceso a los resultados de las investigaciones financiada públicamente.

Los científicos deben contar con el entrenamiento, el tiempo y la guías necesarias para aprovechar las herramientas tecnológicas disponibles para así lograr el máximo potencial como educadores. Además, deben involucrarse con la temática de forma que puedan establecer con el público un diálogo bidireccional y abordar en forma específica los factores que contribuyen a la percepción que tiene la sociedad sobre los riesgos ambientales, en lugar de simplemente comunicar más hechos físicos. El advenimiento de un nuevo campo interdisciplinario conocido como ecología traslacional, el cual  busca dotar a los científicos con las habilidades necesarias para traducir la investigación ambiental en normas, representa un paso prometedor en esta dirección (Schlesinger, W. H. Science 329, 609 (2010)).

Si aspiramos a que las iniciativas ambientales duramente ganadas en los últimos dos años tengan éxito, se hace necesario inocular eficientemente a la sociedad contra las noticias falsas. Si las partes interesadas deciden aceptar colectivamente la responsabilidad de abordar esta problemática, quizás estemos a tiempo de que el 2015 sea un año para celebrar y recordar.

  • Nota del traductor.

Fuente: https://www.nature.com/articles/ncomms15460

El precio de los medicamentos

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El contenido de esta entrada ha sido extraido del libro Temas de Ciencia en la Salud.

El caso Valeant y los buitres financieros

En el año 2002, Celera, la empresa donde trabajaba, nombró a Kathy Ordoñez como nuevo CEO (una posición equivalente a la de presidente). Esta designación sorprendió a la mayoría de los empleados ya que su experiencia previa era en el área de diagnóstico y no en el de desarrollo de fármacos, como todos esperábamos. Al asumir su nuevo rol, Kathy, una mujer de voz suave y personalidad carismática, se encargó de apaciguar el ánimo de los empleados asegurando que la compañía continuaría enfocándose en el desarrollo de nuevos fármacos. Tres años más tarde, cuando las reservas de dinero de la empresa habían mermado sustancialmente, Kathy anunció que Celera había decidido orientarse hacia el desarrollo de nuevos “kit” de diagnósticos. Como consecuencia, la empresa desmanteló el área de investigación y desarrollo de fármacos despidiendo entre otros a químicos, biológicos y farmacólogos, y vendió los proyectos más avanzados a otras empresas. Esta pequeña historia de la cual fui parte, sirve para confirmar que gran parte del futuro de una empresa se decide en el mismo momento en que el directorio elige a su CEO.

Imaginemos ahora qué sucedería si el directorio de una empresa farmacéutica, en vez de elegir a un CEO con conocimiento en el área farmacéutica elige a uno sin experiencia en el área, y con trayectoria en administración de empresas. La respuesta a esa incógnita puede encontrarse analizando lo sucedido con Valeant Pharmaceuticals International (Valeant), la empresa farmacéuticas canadiense más grande especializada en la venta de genéricos.

Image result for valeant pharmaceuticals logoValeant se creó en el año 2003 cuando ICN Pharmaceuticals, luego de unirse a Viratek y SPI Pharmaceuticals, decidió adoptar el nombre de Valeant Pharmaceuticals International. En el año 2008 el directorio de la empresa nombró como CEO a J. Michael Pearson, un licenciado en ciencias económicas que había trabajado para una organización especializada en asesoría de administración de empresas. Pearson no era un desconocido para el directorio de Valeant (ni tampoco las ideas que posteriormente iría a implementar), ya que en el momento de su nombramiento estaba actuando como consultor de la empresa (10).

Tras su asunción, Pearson dejó en claro que adoptaría una estrategia empresarial de bajo riesgo que aseguraría a los inversores de Valeant buenas ganancias. Las palabras de Pearson habrán resonado dulcemente en las paredes del auditorio donde habló por primera vez.  Sin embargo, me imagino que aquellos con experiencia en el área de investigación de fármacos habrán quedado probablemente boquiabiertos ya que el calificativo “bajo riesgo” no es algo que se escucha a menudo en el ámbito farmacéutico, especialmente en empresas que aspiran a descubrir nuevos medicamentos.

Dado que Pearson sabía que el dinero destinado a investigación y desarrollo (R&D) en la industria farmacéutica es dinero de alto riesgo, el nuevo CEO decidió que Valeant invertiría un mínimo en R&D (un 6% en lugar de 15-20% como es la norma) y las ganancias vendrían de la comercialización de fármacos antiguos, vendidos a precios (ridículamente) elevados. De esta forma, Valeant haría dinero con la venta de medicamentos en vez de cumplir con la misión de ayudar al desarrollo de nuevos fármacos. En el modelo de Pearson, la presencia de R&D, serviría mayormente para encubrir un modelo empresarial rapaz, insensible a la necesidad de la gente, basado en el aumento injustificado del precio de medicamentos antiguos.

 

Para lograr su objetivo, el nuevo CEO comenzó a comprar pequeñas empresas farmacéuticas a las cuales cerraba en forma inmediata tras obtener lo que era realmente importante para su gestión: sus productos, en este caso, fármacos y sus derechos de venta. Esta estrategia comercial les garantizó a los inversores de Valeant buenas ganancias y jugosos dividendos. Las acciones de Valeant se multiplicaron por 25 en menos de siete años y la empresa llegó a ser una multinacional con presencia en 80 países. Esta estrategia le permitió a su Pearson lograr su objetivo personal (no declarado por razones obvias) de convertirse en multimillonario de la noche a la mañana. El éxito de Valeant como empresa  y con sus accionistas podemos decir que fue proporcional al daño financiero que causó en la población ya que su política estuvo asociada al despido de cientos de personas y a un aumento considerable en la carga financiera del sistema de salud de los Estados Unidos y Canadá.

 

 

Como ejemplo para ilustrar al lector sobre lo mencionado en el párrafo anterior podemos mencionar lo sucedido con el nitroprusiato y la isoprenalina, dos fármacos que llevaban años en el mercado. Valeant compró los derechos de venta de ambos, los bautizó con otros nombres (Nitropress e Isuprel) y les incrementó el precio en un 212% y un 525%, respectivamente (11). Una estrategia similar fue la que aplicó con la metformina, un fármaco para la diabetes en venta desde los años 50 y que era comercializado por Salix Pharmaceuticals a un precio razonable (12). En el año 2015 Valeant compró a Salix, le dio a su producto el nombre de Glumetza® y elevó su precio en un 800%.