El precio de los medicamentos

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El contenido de esta entrada ha sido extraido del libro Temas de Ciencia en la Salud.

El caso Valeant y los buitres financieros

En el año 2002, Celera, la empresa donde trabajaba, nombró a Kathy Ordoñez como nuevo CEO (una posición equivalente a la de presidente). Esta designación sorprendió a la mayoría de los empleados ya que su experiencia previa era en el área de diagnóstico y no en el de desarrollo de fármacos, como todos esperábamos. Al asumir su nuevo rol, Kathy, una mujer de voz suave y personalidad carismática, se encargó de apaciguar el ánimo de los empleados asegurando que la compañía continuaría enfocándose en el desarrollo de nuevos fármacos. Tres años más tarde, cuando las reservas de dinero de la empresa habían mermado sustancialmente, Kathy anunció que Celera había decidido orientarse hacia el desarrollo de nuevos “kit” de diagnósticos. Como consecuencia, la empresa desmanteló el área de investigación y desarrollo de fármacos despidiendo entre otros a químicos, biológicos y farmacólogos, y vendió los proyectos más avanzados a otras empresas. Esta pequeña historia de la cual fui parte, sirve para confirmar que gran parte del futuro de una empresa se decide en el mismo momento en que el directorio elige a su CEO.

Imaginemos ahora qué sucedería si el directorio de una empresa farmacéutica, en vez de elegir a un CEO con conocimiento en el área farmacéutica elige a uno sin experiencia en el área, y con trayectoria en administración de empresas. La respuesta a esa incógnita puede encontrarse analizando lo sucedido con Valeant Pharmaceuticals International (Valeant), la empresa farmacéuticas canadiense más grande especializada en la venta de genéricos.

Image result for valeant pharmaceuticals logoValeant se creó en el año 2003 cuando ICN Pharmaceuticals, luego de unirse a Viratek y SPI Pharmaceuticals, decidió adoptar el nombre de Valeant Pharmaceuticals International. En el año 2008 el directorio de la empresa nombró como CEO a J. Michael Pearson, un licenciado en ciencias económicas que había trabajado para una organización especializada en asesoría de administración de empresas. Pearson no era un desconocido para el directorio de Valeant (ni tampoco las ideas que posteriormente iría a implementar), ya que en el momento de su nombramiento estaba actuando como consultor de la empresa (10).

Tras su asunción, Pearson dejó en claro que adoptaría una estrategia empresarial de bajo riesgo que aseguraría a los inversores de Valeant buenas ganancias. Las palabras de Pearson habrán resonado dulcemente en las paredes del auditorio donde habló por primera vez.  Sin embargo, me imagino que aquellos con experiencia en el área de investigación de fármacos habrán quedado probablemente boquiabiertos ya que el calificativo “bajo riesgo” no es algo que se escucha a menudo en el ámbito farmacéutico, especialmente en empresas que aspiran a descubrir nuevos medicamentos.

Dado que Pearson sabía que el dinero destinado a investigación y desarrollo (R&D) en la industria farmacéutica es dinero de alto riesgo, el nuevo CEO decidió que Valeant invertiría un mínimo en R&D (un 6% en lugar de 15-20% como es la norma) y las ganancias vendrían de la comercialización de fármacos antiguos, vendidos a precios (ridículamente) elevados. De esta forma, Valeant haría dinero con la venta de medicamentos en vez de cumplir con la misión de ayudar al desarrollo de nuevos fármacos. En el modelo de Pearson, la presencia de R&D, serviría mayormente para encubrir un modelo empresarial rapaz, insensible a la necesidad de la gente, basado en el aumento injustificado del precio de medicamentos antiguos.

 

Para lograr su objetivo, el nuevo CEO comenzó a comprar pequeñas empresas farmacéuticas a las cuales cerraba en forma inmediata tras obtener lo que era realmente importante para su gestión: sus productos, en este caso, fármacos y sus derechos de venta. Esta estrategia comercial les garantizó a los inversores de Valeant buenas ganancias y jugosos dividendos. Las acciones de Valeant se multiplicaron por 25 en menos de siete años y la empresa llegó a ser una multinacional con presencia en 80 países. Esta estrategia le permitió a su Pearson lograr su objetivo personal (no declarado por razones obvias) de convertirse en multimillonario de la noche a la mañana. El éxito de Valeant como empresa  y con sus accionistas podemos decir que fue proporcional al daño financiero que causó en la población ya que su política estuvo asociada al despido de cientos de personas y a un aumento considerable en la carga financiera del sistema de salud de los Estados Unidos y Canadá.

 

 

Como ejemplo para ilustrar al lector sobre lo mencionado en el párrafo anterior podemos mencionar lo sucedido con el nitroprusiato y la isoprenalina, dos fármacos que llevaban años en el mercado. Valeant compró los derechos de venta de ambos, los bautizó con otros nombres (Nitropress e Isuprel) y les incrementó el precio en un 212% y un 525%, respectivamente (11). Una estrategia similar fue la que aplicó con la metformina, un fármaco para la diabetes en venta desde los años 50 y que era comercializado por Salix Pharmaceuticals a un precio razonable (12). En el año 2015 Valeant compró a Salix, le dio a su producto el nombre de Glumetza® y elevó su precio en un 800%.

 

Los peligros de creer en las pseudociencias

Estado

Esta entrada es el inicio del primer capítulo del libro “Temas de Ciencia en la Salud”.

El poder del tarot

El ruso era simpático y un personaje muy particular dentro del grupo estudiantes. Con frecuencia, solía dedicarle 15 minutos de su día a “tirar las cartas” a tres mozas del curso de metalurgia que se llevaba a cabo en el edificio de la Comisión de Energía Atómica (CNEA), en la ciudad de Buenos Aires. Leer el tarot era una actividad que él disfrutaba pero que lo hacía solo a pedido de los interesados.

tarotEn una oportunidad, decidí quedarme después de clase para ver en qué consistía dicha actividad. Rápidamente noté que para dos de las mujeres, lo que ocurría en la mesa no era algo que podía tomarse como un simple pasatiempo. No es para menos ya que según ellas (y todos los que creen en el tarot), existen fuerzas ocultas que definen el orden con el que salen las cartas del maso, el cual, si es interpretado correctamente, sirve para predecir el destino de un individuo en materia sentimental, laboral o financiera.

Luego de presenciar el evento entendí por qué al ruso le divertía tanto leer el tarot. Cuando ponía la carta sobre la mesa no decía inmediatamente lo que “veía” sino que primero miraba fijamente a la persona, estudiaba sus reacciones, hacía una buena pausa para generar suspenso y luego decía algo que a mi entender, era sumamente ambiguo. En base a la reacción que exhibía la persona, le daba un pequeño giro a lo dicho de forma tal que muy fácilmente, podía significar lo opuesto. Me quedé altamente impresionado con la reacción de las mujeres al recibir la noticia de que, quizás, ya habían conocido a sus novios, o que irían a casarse en los próximos cuatro años, o que pronto recibirían una oferta laboral importante. Las expresiones de sus rostros cambiaban de pálido a rojo, o de felicidad a preocupación. Ahí estaba el espectáculo que tanto divertía al ruso quien, muy inteligentemente, les decía cosas que las dejaban conformes.

Vale la pena aclarar que las “chicas” eran mujeres entre 24-26 años, profesionales con formación científica. Mientras me preguntaba para qué servía escudriñar en el futuro de uno cuando nada puede hacerse por cambiarlo, no salía de la sorpresa de que alguien con formación en ciencia sea capaz de creer en el poder del tarot. En forma indirecta, creer en el tarot es creer en la existencia de fuerzas ocultas más allá de las reconocidas por la física moderna como son las fuerzas del electromagnetismo, la gravedad, y las fuerzas nucleares débiles y fuertes. Me preguntaba acerca de cuánto uno debe estar dispuesto a creer en el tarot como para dejar de lado el sentido común, por no decir el pensamiento crítico que “supuestamente” nos enseñaron en la universidad.

Han pasado más de 35 años de aquella experiencia y aún me sigue sorprendiendo la capacidad que tienen ciertos individuos de creer en hechos donde la magia es el único medio de poder explicarlos. Como pude comprobar a través de mis compañeras, tener formación en ciencia no es un antídoto contra las creencias basadas en el pensamiento mágico. Lo cierto es que quien acepta a prima facie un fenómeno que desafía los conceptos firmemente establecidos por la ciencia, debería estar dispuesto a dejar la ciencia de lado. De hecho, las evidencias muestran que muchas personas no tienen problemas en ir en contra de lo establecido, aún si eso implica entrar en el campo del negacionismo puro y duro. Tal es el caso de los creacionistas quienes, basados en datos que figuran en la biblia, dicen creer que la tierra tiene menos de 10.000 años de antigüedad, cuando hoy se sabe con certeza de que tiene más de 4.500 millones de años de existencia.

Una mirada crítica al pensamiento mágico de las pseudociencias

Si entrase a una sala llena de expertos en física cuántica y dijese que cada pensamiento que nuestro cerebro es capaz de albergar está codificado por una función de onda específica, la cual colapsa y se vuelve parte de nuestro consciente con el acto de pensar, terminaría probablemente colectando tantos tomates como para vivir el resto de mis días haciendo salsa para tallarines. Sin embargo, si la sala en vez de estar llena de expertos estuviese llena de gente ajena a la ciencia, quizás más de uno consideraría que lo que dije fue genial y que merecería un aplauso.

tyson degrasseLa realidad es que lo dicho, por bonito que suene, no tiene el menor sustento científico. Esto es precisamente lo que hacen los pseudocientíficos: impresionan a la gente con frases cargadas con términos científicos para transmitir o resaltar un concepto el cual, muchas veces, no tiene nada que ver con la ciencia. Un ejemplo de este comportamiento es el del famoso gurú espiritual Dipak Chopra quien, usando algunos conceptos de la mecánica cuántica para explicar el carácter colectivo del subconsciente, ha logrado hacer una fortuna. En otras áreas del conocimiento, también se puede mencionar el caso de Erich von Däniken, un escritor suizo que escribió un par de decenas de libros en base a la hipótesis de que en el pasado la tierra recibió la visita de seres extraterrestre. Para convencer a los lectores de su osada hipótesis, Däniken presentó evidencias arqueológicas que caen en la categoría de lo que se conoce como pseudoarqueología o arqueología fantástica.

Una de las diferencias más notables entre las hipótesis científicas y las no científicas (o pseudocientíficas) es que las hipótesis del primer tipo pueden refutarse a través de la experimentación (es decir, son falsable), en tanto las hipótesis pseudocientíficas se plantean de forma que no pueden refutarse por medios experimentales. Los defensores de las afirmaciones pseudocientíficas dicen que el hecho de que algunas hipótesis no sean aceptadas por la ciencia no implica que las mismas sean falsas ya que muchas hipótesis consideradas no científicas, con el tiempo se confirmaron y pasaron a formar parte del conocimiento científico. Dos ejemplos que caen en esta categoría son la hipótesis de la deriva continental y la hipótesis microbiana de la enfermedad. Estas dos hipótesis fueron inicialmente rechazadas por falta de evidencias, sin embargo, terminaron siendo aceptadas luego de mucho tiempo después de haber sido formuladas.

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Erich von Däniken

Algunas personas con propensión a creer en conceptos pseudocientíficos argumentan que la ciencia, como producto de sus propias limitaciones, niega la existencia de muchos fenómenos reales. Es muy difícil ir en contra de este argumento ya que la ciencia estudia y reconoce solo aquellos fenómenos que pueden observarse, repetirse y medirse en condiciones controladas. Esta es la razón por lo que la ciencia niega la existencia de fenómenos paranormales como son la telepatía, la telequinesis y la capacidad de poderse comunicar con espíritus, entre otros. Sin embargo, esto no es equivalente a decir que la ciencia acepta solo fenómenos que tienen base racional. Como ejemplo, la mecánica cuántica se basa en conceptos que desafían el sentido común ya que va en contra de los conceptos intuitivos del tiempo y el espacio. Es por eso que Richard Feynman, uno de los grandes físicos del siglo 20, dijo que “si usted piensa que entiende la mecánica cuántica, usted no la entiende”. Pese a esta gran limitación, y dado que las ecuaciones de la mecánica cuántica permiten efectuar predicciones teóricas muy precisas acerca del comportamiento de las partículas subatómicas, los conceptos de la física cuántica son aceptados por la ciencia.

Resulta obvio que la tendencia del ser humano para aceptar ideas sin cuestionar la validez de las mismas provee un terreno fértil para el surgimiento de las pseudociencias. Los fenómenos como los OVNIS, la astrología, las percepciones extrasensoriales y la quiromancia, entre otros, carecen de bases necesarias para convertirse en objetos de estudio científico. La ciencia adquiere conocimientos siguiendo las pautas del método científico, el cual se fundamenta en la observación o detección de un fenómeno, medición, colección de datos y repetición del experimento. En base a los datos reunidos se establece una hipótesis cuya validez se confirma o descarta de acuerdo a su capacidad de predecir los resultados de nuevos experimentos. Por el contrario, las pseudociencias, a pesar de asemejarse a la ciencia por usar su mismo lenguaje, se fundamentan en anécdotas o evidencias no verificables. Por ejemplo, la pseudociencia acepta la existencia de los OVNIS (y la de seres extraterrestres) en base a relatos personales y evidencias fotográficas. La ciencia, por otro lado, no puede profundizar en el estudio de los OVNIS porque no es un fenómeno que el científico pueda observar o detectar en forma directa. Esto hace que la ciencia, paradójicamente, pueda estudiar fenómenos naturales que ocurren a millones de años luz como son las supernovas y no un fenómeno que ocurre en la tierra como son los OVNIS.

De acuerdo a Jeffrey Schaler, un exprofesor de la Escuela de Asuntos Públicos de la Universidad Americana, cuando algunas personas no pueden reconciliar sus creencias con los datos científicos, dejan de lado a la ciencia y se refugian en el misticismo (1). Según Scott Lilienfeld, profesor asistente de la Universidad de Emory, “la principal diferencia entre la ciencia y las pseudociencias no radica en su contenido sino en el enfoque empleado para valorar las evidencias” (2). La ciencia busca cualquier tipo de información relacionada al objeto en estudio (aún si ésta contradice la hipótesis que se trata de probar) y la incorpora en su corpus de conocimiento. En contraste, las pseudociencias tienden a evitar el análisis de cualquier información contradictoria sobre el tema, o la reinterpreta de forma que apoye sus afirmaciones. De este modo, las pseudociencias anulan el mecanismo de auto corrección que caracteriza a la ciencia y que es esencial para el avance del conocimiento.

Para muchos, el mal que causa la pseudociencia va más allá del de promover creencias inocuas, ya que al usar el vocabulario científico en forma ambigua, ensucia el terreno de la ciencia y confunde a quienes intentan abordarla. Donde la pseudociencia produce el mayor daño es, probablemente, en el campo de la salud ya que existen numerosos ejemplos que demuestran que creer en las charlatanerías puede tener consecuencias nefastas. A continuación doy dos ejemplos de pseudociencia en la salud; uno donde afirman haber desarrollado un filtro solar bebible y otro, el de una empresa (Nativis) que asegura conocer una tecnología que permite sustituir un fármaco por un campo de fotones. También presento un tercer ejemplo, el cual es diferente a los anteriores en cuanto a que no es un tema de pseudociencia convencional pero trata un tópico asociado a una práctica de mala ciencia que se arraigó en la sociedad a consecuencia del acto fraudulento de una persona vinculada a la ciencia, cuyo efecto perdura en el tiempo pese a haberse establecido su origen falaz. Me refiero al surgimiento del movimiento antivacunas que tuvo lugar a fines de la década de los 90, a consecuencia de un estudio publicado por Andrew Wakefield en la revista británica The Lancet.

Introducción al libro “Temas de Ciencia en la Salud”

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“Las virtudes de la ciencia son el escepticismo y la independencia del pensamiento”-Walter Gilbert

“La salud es el estado sobre el cual la medicina no tiene nada que decir”                 –Wystan H. Auden (1907-1973)

El avance tecnológico en el área de las comunicaciones ha impactado notablemente el estilo de vida del ser humano. A través del internet tenemos en la actualidad acceso inmediato a las noticias, incluyendo a las referidas al ámbito científico. Este hecho permite que el conocimiento científico que antes quedaba limitado a un grupo selecto de investigadores llegue a una amplia franja de la población.

El problema con el que nos enfrentados ahora, es que quien desea aprender sobre un tema en particular se encuentra con una cantidad abrumadora de información, la cual no siempre es precisa ni veraz. El tema relacionado a la salud es uno de los más difundidos y, probablemente, uno de los que reúne la mayor cantidad de información chatarra. Este hecho dificulta considerablemente la labor de quien intenta informarse adecuadamente en un área, ya que el mero acto de encontrar y seleccionar la información demanda tiempo y esfuerzo. Frente a esta realidad, en este libro intento presentar información sobre algunos temas de salud de interés general, en forma veraz y sencilla y, en lo posible, de modo entretenido. El resultado es una obra corta que intenta cautivar la atención de personas con interés por la ciencia y con conocimientos básicos de biología. Para facilitar el entendimiento de su contenido, el libro incluye un glosario con vocablos científicos, correspondiente a palabras que aparecen en negritas y subrayadas.

Cuando comencé a escribir a principios del año 2016, se me ocurrió que un escrito que tratara sobre temas generales de salud, no debería dejar de lado el cáncer, ya que se trata de un mal que genera mucho sufrimiento y mata a más de 8 millones de personas por año en todo el mundo. Dada la amplitud del tema, decidí limitarme a escribir sobre el desarrollo de la inmunoterapia; una forma novedosa de tratar el cáncer que se introdujo a principios de la presente década y que está revolucionando el campo de la oncología.

Un segundo tema que a mi criterio reúne las condiciones de inclusión en este libro es el del alzhéimer ya que se trata de una enfermedad mortal, progresiva, que afecta globalmente a más de 30 millones de personas, para la cual no hay cura ni forma de detener su progresión. En este libro presento información que puede ayudar al lector a entender la complejidad de la enfermedad y, quizás, los motivos de los fracasos en los intentos de encontrar una cura.

En este escrito también incluyo los avances efectuados en el tratamiento de las enfermedades causadas por el virus del Ébola (VE) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Ambos virus se hicieron notorios con cinco años de diferencia, sin embargo, por la magnitud con la que se diseminó en la población, el VIH (el virus que causa el SIDA) fue el que recibió más atención. Esta situación se revirtió momentáneamente en el año 2014, cuando el VE infectó a residentes de zonas altamente pobladas de África con un alto porcentaje de mortalidad. El efecto causado por estos dos virus valió para mostrar la impotencia de la medicina moderna para frenar a corto plazo epidemias causadas por virus desconocidos y también para demostrar la capacidad de respuesta (buena o mala) que tiene la ciencia frente a casos de emergencia sanitaria. En este libro, el lector encontrará información relacionada a la crisis causada por el VE y al golpe final que se espera que la ciencia proporcione para erradicar por completo el VIH.

En mi primer libro, “Agentes Terapéuticos: Ciencia o Cháchara al Servicio de la Salud”, puse especial atención en destacar la importancia de los productos naturales en la medicina como fuente de nuevos fármacos, y en la salud, a través de la alimentación. Si bien la percepción general es que los productos naturales son siempre beneficiosos para el ser humano, la realidad indica que hay un sinnúmero de productos naturales que afectan y han afectado adversamente la salud de la población a lo largo de la historia. Por ese motivo, en este escrito describo anécdotas que vinculan a ciertos productos naturales tóxicos para la salud con celebridades del pasado, e información acerca de dónde se encuentran en la naturaleza, sus estructuras y modo de acción.

Los avances de la medicina y las mejoras en la sanidad e higiene condujeron a un aumento constante en la expectativa de vida de la población, hecho que es especialmente notorio en los países del primer mundo. Sin embargo, los beneficios que la ciencia brinda a la salud de la población tienen un costo económico que la sociedad debe pagar de un modo u otro. Dado que la escalada en el costo de los medicamentos está causando que una porción cada vez más amplia de la población no pueda acceder a los nuevos fármacos y está poniendo en peligro la estabilidad de los sistemas de salud de los países más avanzados, consideré que era oportuno dar una idea sobre algunos de los factores que explican el fenómeno.

La información relacionada con la salud podemos agruparla en dos categorías: científica y no científica o pseudocientífica. En este libro me limito a presentar solo información de origen científico por ser la única que contribuye al progreso de la medicina. Dado que en ciertos casos los tratamientos basados en información pseudocientífica pueden tener efectos adversos en la salud, consideré necesario incluir un capítulo sobre pseudociencias que contenga pautas que ayuden al lector a reconocer la categoría y calidad de la información a la que se accede.

  • Tabla de Contenidos
  • Capítulo 1.  Los peligros de creer  en las pseudociencias
  • Los secretos del tarot
  • Una mirada crítica al pensamiento mágico de las pseudociencias
  • El caso del filtro solar bebible
  • La radiación electromagnética y su efecto sobre la salud
  • Importancia de los filtros solares
  • ¿Habrán quedado obsoletas las cremas de protección solar?
  • El caso Nativis o acerca de cómo diferenciar entre ciencia y fantasía
  • El anuncio
  • Lo que dice Nativis
  • Lo que dice la ciencia
  • Cómo diferenciar la ciencia de la fantasía
  • El movimiento antivacunas
  • Ante la duda, mejor apostar por la ciencia
  • La obsesión de Jim Carey
  • Cómo detectar las afirmaciones pseudocientíficas
  • Referencias
  • Capítulo 2.   Inmunoterapia, nueva  arma contra el cáncer
  • Del gas mostaza a la inmunoterapia
  • El camuflaje, una vieja estrategia de guerra           38
  • ¿Por qué recién ahora usamos al sistema inmunológico como un aliado en la lucha contra el cáncer?
  • No está muerto quien pelea
  • Los linfocitos T y el sistema inmunitario
  • Activación de los linfocitos T
  • Inhibición de la respuesta inmunológica
  • Inhibidores de CTLA-4 o anti CTLA-4
  • Inhibidores de PD-1 y PD-L1
  • No hay rosas sin espinas
  • ¿Podemos cantar victoria?
  • Referencias
  • Capítulo 3.  La cura del alzhéimer,  una asignatura pendiente
  • ¿Por qué estamos fracasando en la cura?
  • La ciencia del alzhéimer
  • El cuento del huevo y la gallina
  • La hipótesis amiloide
  • La hipótesis tau
  • La hipótesis colinérgica
  • ¿Existen otras estrategias?
  • ¿Cuánto de genética hay en el alzhéimer?
  • ¿Estamos detrás de la prevención o de la cura de la enfermedad?
  • ¿Cuán lejos estamos de la cura?
  • Referencias
  • Capítulo 4. Sobre el virus del sida y ébola
  • Generalidades
  • El virus de Ébola: lecciones de la gran epidemia del año 2014
  • La epidemia del año 2014
  • ¿Cuánto se sabe sobre el virus de Ébola?
  • ¿Cuán lejos estamos de poder controlar una epidemia de VE?
  • La próxima epidemia
  • La erradicación del virus del SIDA           
  • El VIH y su modus operandi
  • Los antirretrovirales
  • La estrategia de patear y matar
  • ¿Qué tan lejos estamos de poder eliminar el material genético del virus VIH-1 de un individuo infectado?
  • Referencias
  • Capítulo 5.   Productos naturales  tóxicos para la salud    
  • Generalidades
  • La estricnina (Strychnos nux-vomica)
  • Planta de cala (Zantedeschia aethiopica)
  • La cicuta (Conium maculatum)
  • La belladona (Atropa belladona)
  • La digital (digitalis) y el árbol del suicidio (cerbera odollam)
  • White snakeroot (Ageratina altissima)
  • El ricino (Ricinus communis)
  • La vigencia de Paracelso
  • Referencias
  • Capítulo 6.  El precio de los  medicamentos
  • El precio de los genéricos           
  • El caso Valeant y los buitres financieros
  • El precio de los nuevos medicamentos 
  • La utilidad del medicamento como base para establecer su precio de mercado. El caso Sovaldi
  • ¿Qué es la hepatitis C y cuál es su frecuencia?
  • Ventajas y desventajas de Sovaldi®
  • ¿Quién se traga semejante pastilla?
  • ¿Cómo se establecen los precios de los fármacos nuevos?
  • Referencias
  • Glosario         
  • Agradecimientos       
  • Índice analítico           

 

La cura del alzhéimer y el desvanecimiento de la hipótesis amiloide

Estado

En los Estados Unidos, este jueves (24/11) se celebra el día de acción de gracias. Es una fecha que resulta apta para juntar a la familia, algunos amigos y disfrutar de una cena donde raramente falta el pavo y el vino. Sin embargo, en medio del júbilo que supone una reunión familiar de este tipo, en las mesas de muchos hogares habrá alguien, posiblemente una persona de edad avanzada, que se estará preguntando el motivo de la reunión y quienes son los invitados. Tratando de disimular su frustración, esa persona quizalzheimersplaquesás le dedique una sonrisa a quien la mira o espera de su parte un signo de participación, de presencia. Desgraciadamente, esa será la triste realidad de muchas familias en donde haya alguien afectado por el alzhéimer.

Esta es una entrada que hubiese preferido no haber escrito, o mejor dicho, no haber tenido que traducir ya que se trata de la traducción de un artículo escrito por Allison Abbott y Elie Dolgin, publicado en la revista Nature, donde los autores comentan el fracaso del solanezumab, uno de los fármacos experimentales más avanzados para la cura del alzhéimer.

Ensayo clínico fallido en alzhéimer no mata la principal teoría de la enfermedad

Un fármaco considerado como prueba relevante de la principal teoría del alzhéimer, ha fracasado en un estudio clínico de personas con demencia leve. Los críticos de la llamada “hipótesis amiloide” (la cual postula que el alzhéimer es provocado por una acumulación de proteína amiloide en el cerebro) han aprovechado los malos resultados como evidencia de su debilidad. Sin embargo, los defensores de la hipótesis aún creen que los medicamentos basados en ella, podrían dar lugar a un tratamiento efectivo.

solanezumabLos partidarios de la teoría creen que el fracaso del estudio clínico se debe al mecanismo de acción especial del solanezumab y no a un defecto de la hipótesis. En la actualidad se están realizando múltiples ensayos para probar si el fármaco – u otros que apuntan al amiloide – podría funcionar en personas con riesgo de enfermedad que aún no presentan síntomas, o incluso en pacientes con alzhéimer, a pesar del último resultado negativo.

“Estoy muy decepcionada por los pacientes, sin embargo, esto no cambia mi forma de pensar acerca de la hipótesis amiloide”, dice Reisa Sperling, neuróloga del Hospital Brigham y Women’s en Boston, Massachusetts. Reisa lidera uno de los varios ensayos de “prevención” que se están llevando a cabo. Las pruebas con el solanezumab u otros fármacos tienen como objetivo reducir la acumulación de placas amiloides en personas con riesgo de desarrollar alzhéimer.

Proteína en la sangre

El solanezumab es un anticuerpo que elimina las proteínas amiloides de la sangre y el líquido cefalorraquídeo. Los amiloides pueden formar placas en el cerebro. La compañía farmacéutica Eli Lilly (la empresa que desarrolló el solanezumab) anunció el 23 de noviembre que abandonaría el uso del fármaco como tratamiento para pacientes con demencia leve. Los malos resultados de estos estudios se suman a los de una larga lista de fármacos prometedores que han fallado en la fase clínica, muchos de los cuales, al igual que el solanezumab, estaban dirigidos contra las proteínas amiloides.

solane.jpgEl ensayo de Eli Lilly, conocido como EXPEDITION3, involucró a más de 2.100 pacientes diagnosticados con demencia leve causados por el alzhéimer. La mitad recibió infusiones mensuales de solanezumab y la otra mitad placebo durante un período de 18 meses, al cabo del cual a ambos grupos se los sometieron a una serie de tareas cognitivas. El análisis de datos de estudios previos en pacientes comparables pareció ser alentador, sin embargo, en este último estudio clínico se observó un pequeño beneficio, el cual no es lo suficientemente importante como para justificar el intento de comercializar el medicamento.

John Lechleiter, CEO de Eli Lilly expresó a través de un comunicado: “Estamos decepcionados por los millones de personas que esperan un tratamiento potencialmente modificador de la enfermedad del alzhéimer”. En una conferencia de prensa, la compañía anunció que durante los últimos 27 años, había invertido alrededor de $ 3 mil millones en la investigación y desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento de la enfermedad.

Esperanza en la prevención

Eli Lilly también ha estado llevando a cabo pruebas de prevención para ver si el solanezumab podría ser capaz de evitar que las personas con riesgo genético elevado de alzhéimer desarrollen la enfermedad. La compañía dice que ahora discutirá con sus socios si deben continuar con tales estudios clínicos o no.

Uno de ellos es el estudio clínico de Sperling, donde el solanezumab se está probando en personas que tienen niveles elevados de amiloides en el cerebro pero que no han presentado ningún síntoma de demencia. “Una terapia amiloide tiene que iniciarse antes de que haya una pérdida neuronal significativa”, dice Reisa Sperling. Investigadores de la Universidad de Washington en St Louis, Missouri, también están probando el solanezumab, y otro anticuerpo similar hecho por Roche, en personas sanas que están genéticamente predestinadas a desarrollar la enfermedad.

Mientras tanto, el Banner Alzheimer’s Institute de Phoenix, Arizona, está probando los efectos de tres terapias diferentes, una de las cuales es un anticuerpo, contra la producción de amiloides en personas con alto riesgo genético de desarrollar alzhéimer. Eric Reiman, director ejecutivo del instituto y líder de los ensayos dice que los resultados de Eli Lilly  “no refutan la hipótesis amiloide, y realmente aumentan la importancia de llevar a cabo estudios clínicos de prevención más prolongados”. Según Reiman, estos últimos resultados “nos obligan a preguntarnos si estábamos un poco demasiado tarde?

Atrapado en la sangre

El resultado de Eli Lilly podría decir más sobre las características del solanezumab que sobre la exactitud de la hipótesis amiloide subyacente, dice Christian Haas, jefe de la división de Munich del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas. Según Haas, el anticuerpo se dirige a las formas solubles de amiloide en la sangre y el líquido cefalorraquídeo, y “podría quedar atrapado en la sangre sin llegar al blanco real en el cerebro en cantidades suficientes”.

Biogen, una compañía con sede en Cambridge, Massachusetts, está probando un anticuerpo diferente llamado aducanumab que se dirige a las placas amiloides en el cerebro. En pruebas clínicas tempranas, el anticuerpo mostró signos de que elimina los amiloides y alivia la pérdida de memoria. Los resultados de los ensayos de fase 3 se esperan para el año 2020. “Hasta que no se obtengan los datos del aducanumab, no habremos puesto realmente la hipótesis amiloide a prueba”, dice Josh Schimmer, analista de biotecnología de la empresa Piper Jaffray, en Nueva York.

Los resultados negativos del ensayo han envalentonado a los críticos de la hipótesis amiloide, quienes están cansados de ver que la hipótesis es incapaz de originar un tratamiento eficaz. “La hipótesis amiloide está muerta”, dice George Perry, un neurocientífico de la Universidad de Texas en San Antonio. “Es una hipótesis muy simplista que fue razonable de proponer hace 25 años. Ya dejó de ser una hipótesis razonable”.

“Estamos azotando a un caballo muerto”, añade Peter Davies, investigador de alzhéimer en el Instituto Feinstein de Investigación Médica en Manhasset, Nueva York. “No hay señales de que nadie mejore, ni siquiera por un corto período, y eso me sugiere que tiene el mecanismo equivocado”.

No importa lo que Eli Lilly decida sobre sus otros ensayos con solanezumab, la compañía no está renunciando a la enfermedad del alzhéimer. En asociación con AstraZeneca está probando en personas a un inhibidor de una enzima involucrada en la síntesis de amiloide y al mismo tiempo está progresando con un puñado de terapias dirigidas a otras dianas biológicas asociadas a la enfermedad del Alzheimer.

 

Nature doi: 10.1038 / naturaleza.2016.21045

En búsqueda de la longevidad: la historia de la metformina

Estado

Una gema que costó desenterrar

galega officinallis

Galega officinalis

La metformina es un fármaco sintético con estructura similar a la galegina, el primer producto natural que se aisló y determinó que tenía capacidad de bajar los niveles de glucosa. Ese es el motivo por el cual la metformina, a pesar de haberse originado en un laboratorio, se considera que pertenece a los fármacos de origen natural; aproximadamente el 70% de los que están en uso.

En la actualidad la metformina es el fármaco que se usa en la terapia primaria en el tratamiento de la diabetes del tipo 2 y uno de los más recetados a nivel mundial. Como veremos, la historia de este medicamento es intrincada en sí misma e interesante si se tiene en cuenta que narra el camino que siguió uno de los fármacos más importante de la farmacopea actual y uno de los pocos con el potencial de convertirse en un agente contra la vejez.

 

galegina

Galegina

Desde la edad media (sin saberlo) la gente se benefició de los efectos terapéuticos de la galegina (o isoprenil guanidina) ya que está presente en la flor de la Galega officinalis, un planta que se usó con fines medicinales durante más de tres siglos, especialmente para tratar los síntomas de la diabetes del tipo 2. La G. officinalis, también conocida como galega o ruda cabruna, es una planta herbácea perenne que crece en hábitats arenosos y húmedos de Europa, Asia Menor e Irán. También se encuentra en Argentina, Chile, Ecuador y en Nueva Zelanda. Se la introdujo en los Estados Unidos como planta forrajera hacia fines del siglo 19, sin embargo, debido a su toxicidad, se la dejó de cultivar y se convirtió en maleza.

Los remedios herbarios tradicionales comenzaron a estudiarse en forma sistemática a principio del siglo 20. En el caso de la G. officinalis, los resultados de estudios hechos hacia fines del siglo 19 y principios del 20 indicaron que la planta, además de galegina contenía una buena cantidad de guanidina, un compuesto orgánico que se encuentra en la orina y que en la actualidad se lo emplea en la fabricación de plásticos y explosivos.

Guanidina

Guanidina

En el año 1917, mientras investigaba los efectos biológicos de la guanidina en conejos, C.K. Watanabe comprobó que la misma era tóxica pero que tenía actividad hipoglucémica. Motivados por este descubrimiento y el de la galegina, E. Frank y colaboradores sintetizaron una serie de análogos de la guanidina con el fin de encontrar derivados con propiedades hipoglucémicas menos tóxicos. Como fruto de este trabajo, los investigadores llegaron a la conclusión que las moléculas conteniendo dos guanidinas en la misma estructura (conocida como biguanidinas) tenían mayor poder hipoglucémico que las que contenían solo una (monoguanidinas). Gran parte del conocimiento adquirido por el grupo de E. Frank le permitió a la farmacéutica Schering desarrollar la sintalina, una biguanidina menos tóxica que la galegina que salió al mercado europeo en el año 1928. Sin embargo, este fármaco iría a durar poco ya que se lo retiró del mercado a principios del 40 debido a su elevada toxicidad.

sintalina

Sulfato de sintalina (biguanidina)

Al mismo tiempo en que un grupo trabajaba en las biguanidinas, otro grupo de investigadores descubrió que fusionando dos moléculas de guanidina, daban origen a compuestos que no mostraban toxicidad en animales. Sin embargo, estos compuestos, conocidos como biguanidas, no se probaron en humanos en forma inmediata debido a que el descubrimiento de la insulina a fines de la década del 20 enfrió (en forma momentánea) el entusiasmo por el desarrollo de agentes con propiedades hipoglucémicas. Por esa razón, no es sorprendente  que la metformina, una biguanida que se sintetizó por primera vez en el año 1922, recién se la haya probado en humanos en el año 1949. Lo que sí resulta asombroso es que se la haya usado para tratar los síntomas de la influenza y la malaria, y no para tratar la diabetes como era de esperar.

biguanida

Biguanida

El experimento fue llevado a cabo por el médico y empresario Eusebio García en Filipinas, alentado por el gran parecido estructural que tenía con la cloroguanida, un fármaco contra la malaria que había entrado recientemente al mercado. García usó la metformina (a la cual llamó flumamina) para tratar los síntomas de la influenza en 30 pacientes y reportó que, además de bajarles la fiebre y reducir el dolor de cabeza, fue capaz de bajar los niveles de azúcar en sangre a un límite fisiológico mínimo.

Metformina

Metformina

Los resultados obtenidos por García publicados en el año 1950, captó la atención de Jean Sterne, un médico especialista en diabetes que había trabajado con la galegina durante su época de estudiante. Sterne, luego de llevar a cabo algunos estudios en animales y comprobar que la metformina era bien tolerada, propuso llevarla a fase clínica y desarrollarla bajo el nombre de Glucophage. Sterne se “conformó” con el desarrollo de la metformina, en tanto empresas farmacéuticas con mayor capacidad de producir compuestos, intentaron el desarrollo de biguanidas sintéticas más potentes que la metformina. Ese esfuerzo llevó a que Ciba-Geigy y a la empresa Grünenthal desarrollen la fenformina y buformina, respectivamente. La metformina entró al mercado en Europa en el año 1979 y la fenformina y buformina, a fines de la década del 50.

Eusebio García

Eusebio García

El ingreso tempranero y poco afortunado al mercado de estas dos últimas biguanidas fue el principal motivo por el cual la metformina demoró 15 años en entrar al mercado americano. Durante las década de los 60 y los 70, la buformina y fenformina comenzaron a dar indicios de que aumentaban el riesgo de acidosis láctica, una condición fatal en el 50% de los casos. Este hecho llevó a que ambos fármacos se retiren del mercado en la mayoría de los países hacia fines de los 70 y que la comunidad científica adquiera cierta reserva hacia el uso de las biguanidas (incluida la metformina). Por suerte, luego se estableció que la metformina posee 20 veces menos chances de causar acidosis láctica que las otras biguanidas y se la aprobó para su uso en los Estados Unidos en el año 1995 para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 y el síndrome de ovario poliquístico.

fenformina

Fenformina

Un fármaco contra la diabetes y algo más

La metformina comenzó a diferenciarse de otros agentes con capacidad de bajar los niveles de glucosa en sangre cuando los resultados de estudios clínicos mostraron que tenía la particularidad de actuar como un agente antihiperglucémico sin causar una clara hipoglucemia, o un aumento de peso como ocurría con las sulfonilureas o la insulina. Si bien hoy se sabe que la metformina baja la concentración de glucosa en sangre suprimiendo la producción de glucosa a nivel del hígado, y que aumenta la sensibilidad de los tejidos a la insulina, no se sabe exactamente cuál es el mecanismo biológico a nivel molecular con que opera el fármaco.

carbutamide

Carbutamida (sulfonilurea de 1ra. generación)

Los primeros indicios de que las biguanidas extendían la vida de los ratones surgieron de unos estudios que se hicieron en Rusia en el año 1979 y que luego se repitieron en la década de los 80. Originalmente los investigadores encontraron que la fenformina aumentó el promedio de vida de ciertas cepas de ratones hembras (conocidas como C3H/Sn) en un 23% y redujo en 4 veces la incidencia de tumores. Años más tarde se efectuaron estudios que demostraron que la metformina producía en ratones los mismos efectos que la fenformina y que también prolongaba la vida de ciertas lombrices.

Como es lógico, lo que se conoce sobre los efectos de la metformina en humanos ocurre mayormente en el contexto de la biología de los que padecen de diabetes del tipo 2 o que están en camino a desarrollar tal condición. Estudios observacionales efectuados en este grupo de pacientes vienen arrojando datos que indican que los beneficios que aporta la metformina a la salud va más allá del de simplemente actuar como agente hipoglucémico, ya que existen evidencias de que el fármaco tiene efecto protector a nivel cardiovascular y reduce la incidencia de ciertos cánceres.

Sin embargo, la noticia más sorprendente relacionada con la metformina provino de unos estudios observacionales hechos en Gran Bretaña en el año 2014. El análisis de los datos provenientes de más 180.000 personas arrojó un dato que dejó boquiabierto a gran parte de la comunidad científica: “las personas con diabetes tratadas con metformina vivían más que las personas sanas”. Este dato adquiere mayor importancia si se tiene en cuenta que los diabéticos tienen una esperanza de vida 8 años inferior a las personas sanas. Este descubrimiento motivó a que el agente regulador de medicamentos de los Estados Unidos (FDA) autorice el inicio de los estudios clínicos conocidos como “Targeting Aging with Metformin” (TAME). Este estudio se hará durante un período de 6 años, con 3000 personas mayores que sufran a que tengan un riesgo elevado de desarrollar cáncer, enfermedades del corazón o enfermedades cognitivas.


Lectura recomendada

Sobre el mecanismo de acción de la metformina:

Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights? http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3737434/#CR12

The blooming of the French lilac. http://www.jci.org/articles/view/14178

Sobre la historia de la metformina:

Meformin: its botanical background http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pdi.606/pdf

Sobre la toxicidad de la metformina:

Metformina. https://es.wikipedia.org/wiki/Metformina

 

En búsqueda de la longevidad: la historia de la rapamicina

Estado

La rapamicina (también conocida como sirolimus) es un producto natural producido por la bacteria Streptomyces hygroscopicus, con una estructura similar a la de otros productos naturales con propiedades antibióticas que han llegado al mercado (eritromicina, claritromicina, etc.). A diferencia de lo que ocurre con los fármacos de origen químico cuyas historias comienzan en un laboratorio, el descubrimiento de muchos de los productos naturales con propiedades farmacológicas está frecuentemente asociado a anécdotas e historias que valen la pena ser contadas. Como comprobarán, el descubrimiento de la rapamicina fue fortuito en muchos aspectos ya que ocurrió como parte de un proyecto que no aspiraba a encontrar productos naturales, y porque se dio en circunstancias altamente desfavorables para que su desarrollo se concretara.

Isla de pascuaLa historia de la rapamicina se remonta al año 1964 cuando un grupo de médicos, científicos y técnicos liderado por el Dr. Stanley Skoryna de la Universidad de McGill (Montreal) llega a la Isla de Pascua a bordo de un buque de la armada canadiense. La Isla de Pascua, por estar ubicada a 2000 km de la isla más cercana y a más de 3000 km del continente, era un lugar ideal para llevar a cabo estudios epidemiológicos donde la endogamia podría haber jugado un papel  importante. La noticia de que el gobierno chileno había decido construir un pista de aterrizaje en la isla urgió a los científicos a llevar a cabo dichos estudios antes de que la llegada de los turistas pudiera alterar la composición genética y los factores de salud de la población, como así también las características propias del ecosistema de la isla. El objetivo de la expedición era el de recoger datos sobre la distribución de enfermedades y los factores hereditarios de los habitantes, y el de estudiar el ecosistema de la isla.

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Suren Sehgal, el padre de la rapamicina

Luego de haber superado los obstáculos para instalarse en un lugar donde ni siquiera tenía agua potable, el grupo de expedicionarios comenzó a colectar muestras biológicas de los aborígenes y analizarlas en los laboratorios de campaña. Georges Nógrády, un bacteriólogo de la Universidad de Montreal, notó rápidamente que los nativos, pese a andar descalzos y sufrir cortaduras en los pies, no contraían la enfermedad del tétano. La lógica indicaba que en un suelo donde abundaban los caballos y otros animales, la bacteria que causa la enfermedad (el Clostridium tetani) debería ser abundante. Para saber si la causa de este fenómeno radicaba en la biología de los indígenas o en microbiología del suelo, Nógrády decidió dividir a la isla en 67 parcelas de 1 milla cuadrada y tomar una muestra de tierra del centro de cada una de ellas. Luego de analizarlas, el Clostridium tetani dio positivo solo en una de las muestras, lo que ayudó a explicar el porqué de la rareza del tétano.

Las muestras de tierra analizadas no terminaron en la basura como en otras oportunidades sino en las heladeras de los laboratorios de Ayerst Research Laboratories, en Montreal. En el año 1972, un grupo de microbiólogos que analizaba las muestras de suelo enviadas por Nógrády, aisló una sepa de bacterias con capacidad de generar un producto natural con propiedades antifúngicas. Estudios posteriores determinaron que el compuesto era uno de los metabolitos secundarios del Streptomyces hygroscopicus, una bacteria que ya había sido descripta en el año 1931 por el bacteriólogo Laurits Jensen. Los científicos de Ayerst le dieron a este nuevo producto natural el nombre de rapamicina en honor al nombre original de la isla, Rapa Nui.

cyclosporin

Ciclosporina

Suren Sehgal, uno de los microbiólogos veteranos de Ayerst, decidió enviar una muestra del compuesto al Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (NCI) para conocer si la misma tenía propiedades  antiproliferativas. Al poco tiempo, los científicos de Ayerst recibieron la noticia de que la rapamicina no mataba las células cancerosas, pero que tenía la capacidad de detener el crecimiento a través de un mecanismo de acción novedoso. Estudios posteriores en animales determinaron que la rapamicina potenciaba notablemente la acción de agentes quimioterapéuticos contra varios tumores sólidos. Cuando las propiedades biológicas de la rapamicina parecían colocarla en el pedestal de los grandes productos naturales, los científicos de Ayerst encontraron que además de tener propiedades antifúngicas y antiproliferativas, también inhibía la respuesta inmunológica en ratas. Este hecho despertó aún más el interés por la rapamicina ya que en ese momento la industria farmacéutica estaba interesada en el desarrollo de inmunosupresores con propiedades superiores a los que estaban en uso.

Tacrolimus

Tacrolimus (FK-506)

Todo parecía marchar bien en los laboratorios de Ayerst en Montreal, sin embargo, la decisión ejecutiva de reducir el personal de la empresa y consolidarlo en Nueva Jersey hizo que los estudios que se venían haciendo sufrieran un gran frenazo. En el año 1982, el grupo de microbiólogos recibió la orden de deshacerse de todo lo relacionado a la rapamicina y a otros proyectos que ya no interesaban a la empresa. Ante esta orden, Suren tomó una decisión que iría a ser determinante para el futuro de la rapamicina. Frente al inminente cierre del laboratorio, en lugar de deshacerse de todo, decidió llevar a cabo una nueva fermentación con S. hygroscopicus. Luego colocó las bacterias en frascos a los que envolvió cuidadosamente, les pegó un cartel que decía “no comer” y los metió en la nevera de su casa. Suren fue uno de los pocos investigadores a quien la empresa le ofreció reubicarse en Princeton, Nueva Jersey. En preparación a la mudanza y deseando evitar que este material biológico se deteriore, llenó la nevera de hielo seco y la selló con cinta para ductos para evitar que los encargados de efectuar la mudanza la abrieran.

Siguiendo el proceso de consolidación, en el año 1987, American Home Products, la compañía nodriza de Ayerst y Wyeth, decidió fusionarlas y crear Wyeth-Ayerst. Los cambios ocurridos en la empresa generaron un renovado interés por la rapamicina, en parte, debido a que en el año 1983 la farmacéutica Sandoz había logrado introducir exitosamente al mercado la ciclosporina (un producto natural inmunosupresor) y también debido que una empresa japonesa (Fujisawa Pharmaceuticals Co.) tenía en fase clínica a otro producto natural inmunosupresor (el FK-506, luego conocido como tacrolimus).

rapamicina

Rapamicina

Viendo la receptividad de los nuevos directivos hacia la rapamicina, Sehgal insistió para que se reanuden los estudios que se habían suspendido en el año 1982. Utilizando las sepas de bacterias que había traído de Montreal, el grupo de microbiólogos obtuvo la rapamicina que se necesitó para llevar a cabo los nuevos estudios. Finalmente en el año 1999, luego de 27 años luego de descubierta, la rapamicina fue aprobada como un fármaco inmunosupresor para evitar el rechazo en trasplantes de órganos. Durante la década del 90, mientras se hacían los estudios clínicos para su aprobación como fármaco inmunosupresor, Wyeth-Ayerst continuó llevando a cabo estudios para establecer el potencial de la rapamicina en el área de anticáncer y conocer el mecanismo biológico que le permitía al compuesto comportarse como un agente inmunosupresor y antiproliferativo.

temsirolimus

Temsirolimus

A mediados de la década de los 90 pudo establecerse que el producto natural actúa interfiriendo con el mecanismo de señalización biológica que le permite a la célula detectar si en el medio donde se encuentra existen los nutrientes esenciales para reproducirse o continuar en estado de quiescencia (sin reproducirse). Más específicamente, la rapamicina se une simultáneamente a dos proteínas que se encuentran en la parte exterior de la membrana celular, conocidas como mTOR y FKPB12 y las une. Esta acción lleva a un bloqueo de la proteína mTOR (del inglés mammalian target of rapamycin), que es una molécula biológica que sirve como eslabón en la ruta de señalización que controla el ciclo celular en respuesta a los cambios de los niveles de nutrientes.

Los esfuerzos de los científicos de Wyeth-Ayerst y de Novartis orientados al desarrollo de derivados de la rapamicina con aplicación en oncología, condujeron a la síntesis de cientos de análogos estructurales del producto natural. De todos los sitios que se modificó la molécula, solo uno permitió la obtención de derivados con capacidad de inhibir la proteína mTOR en forma similar a la rapamicina. Luego de 10 años de trabajo intenso, en el año 2007, Wyeth-Ayerst logró la aprobación del temsirolimus para el tratamiento del carcinoma de células renales. Más tarde, en el año 2009, Novartis logró la aprobación del everolimus para el tratamiento del cáncer renal avanzado. En años posteriores, la misma empresa logró que le aprueben el fármaco para prevenir el rechazo de órganos y para tratar otros tipos de cánceres.

everolimus

Everolimus

A principios de la primera década del 2000, los científicos comenzaron a modificar los genes involucrados en la ruta de señalización de la proteína mTOR con el fin de observar el efecto biológico en levaduras, gusanos y moscas. En el lapso de 2 años, grupos de biólogos de distintas partes del mundo reportaron que una reducción de la actividad de la ruta de señalización de la proteína mTOR traía aparejado un aumento considerable en la longevidad de los distintos organismos.

En el año 2009 los datos de un trabajo llevado a cabo en la empresa The Jackson Laboratories causaron un gran impacto en la comunidad científica cuando mostraron que la rapamicina extendía la vida de los ratones machos en un 9% y en las hembras un 14%. Estos resultados, consistentes en sí mismos con los observados en invertebrados, se vieron reforzados cuando años más tarde los investigadores de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH) anunciaron que los ratones genéticamente manipulados para que produzcan el 25% de la cantidad normal de proteína mTOR vivieron, en promedio, un 20% más que los ratones normales. En otro estudio con roedores llevados a cabo por Halloran y colaboradores, se observó que cuando a los ratones se les administró rapamicina en forma crónica, los roedores adultos jóvenes mostraron una mejora en la capacidad de aprendizaje, y los más viejos manifestaron una disminución del declive cognitivo. En otras especies como en perros, un estudio piloto mostró que los animales toleraron bien la rapamicina y que el grupo tratado experimentó una mejora de las funciones cardíacas con respecto al grupo control (no tratado), de forma similar a lo que se observó en roedores.

La información que existe sobre los efectos de la rapamicina en la longevidad de ratones y en invertebrados alienta a ser optimistas con respecto a su potencial como fármaco antienvejecimiento en humanos. Sin embargo, también existen buenos motivos para pensar que el compuesto podría fracasar en fase clínica, especialmente debido a problemas de toxicidad. Por este motivo, la clave del éxito de la rapamicina (o sus análogos) como medicamento preventivo contra el envejecimiento probablemente dependerá de si la misma es efectiva en prevenir enfermedades asociadas a la vejez, a dosis considerablemente inferiores a las que se usan en oncología o en el trasplante de órganos.

Próxima entrada: la metformina.

En búsqueda de la longevidad: la primera generación de los 100 años

Estado

Cuando llegamos a California hacia fines de los 90, nos propusimos encontrar un apartamento que estuviera ubicado en una zona con buen distrito escolar y a distancia razonable de nuestros respectivos lugares de trabajo. Luego de ver varias unidades y considerar distintos barrios, decidimos alquilar un apartamento en un complejo  compuesto de 1000 unidades, dotado de varias canchas de tenis, piscinas, gimnasio, un lago artificial y un edificio dedicado a actividades sociales. Al poco tiempo de habernos mudado nos dimos cuenta de que el complejo era una especie de reducto de octogenarios a quienes, con frecuencia, se los veía caminar parsimoniosamente alrededor del lago o disfrutando de las aguas vaporosas de un jacuzzi contiguo a una de las piscinas.

Hidekichi Miyazaki

Hidekichi Miyazaki, 105 años.

Cada vez que veíamos una persona mayor, especialmente cuando aparentaba ser de edad muy avanzada, nos preguntábamos cuál sería su edad. “Creo que más de 90”, decía mi esposa. “¿Te parece que podría tener 95?”, le preguntaba. “Es probable ya que a duras penas puede desplazarse por sus propios medios”, respondía. ¿Habrá alguien de 100 años en este lugar? Este tipo de diálogo lo habremos repetido un par de decenas de veces en los 14 años que vivimos en aquel complejo.

Lo cierto es que el número 100, cuándo se refiere a la edad de una persona, parece tomar la apariencia de un muro infranqueable. Sin embargo, las estadísticas muestran que esa percepción cambiará rápidamente ya que desde el año 1990 la cantidad de personas centenarias viene duplicándose cada 10 años. Estudios efectuados por las Naciones Unidas indican que en el año 2015 había casi medio millón de centenarios en el mundo y se estima que para el año 2050 habrá más de 3,5 millones. Ver figura 1.

La población de los centenarios

Figura 1. Población mundial de centenarios.

El incremento en el número de centenarios es una consecuencia directa del aumento de la expectativa de vida del ser humano, la cual viene creciendo a un ritmo de 2 a 3 meses por año desde la segunda mitad del siglo 19. Conviene aclarar que la expectativa de vida (o esperanza de vida) se refiere a la edad promedio a la cual se cree que la persona va a morir, al momento de nacer. En el presente, la expectativa de vida de quienes nacen en los países del primer mundo es, aproximadamente, de 80 años y se espera, según proyecciones de la Oficina Nacional de Estadísticas de Gran Bretaña (ONS), que la próxima generación de bebés vivan en promedio 100 años. Ver figura 2.  Como sabemos, las predicciones no siempre se cumplen, especialmente cuando los modelos matemáticos que se usan son incorrectos o cuando algunos de los factores que se consideran varían mucho más de lo esperado.

El aumento de la expectativa de vida obedece por un lado, a una mejora en la nutrición, la educación, el estilo de vida y el saneamiento, y por otro, a los progresos de la medicina. De todos los factores que influyen en la predicción de la expectativa de vida de futuras generaciones, quizás el más impredecible sea el relacionado a los progresos de la medicina. De la misma forma en que es muy difícil que alguien en la década del 70 hubiera podido predecir el estado actual del sistema de comunicaciones (internet, telefonía, etc.), es muy difícil que alguien (en el presente) pueda predecir con certeza el grado de avance de la medicina en el año 2050. Hasta el momento la investigación biomédica se ha enfocado principalmente en el estudio y el desarrollo de tratamientos que curen o alivien los síntomas de las enfermedades con mayor impacto en la salud de la población.

Espectativa de vida de futuras generaciones

Figura 2. Proyección de la espectativa de vida en Gran Bretaña según la ONS.

No existen dudas de que la estrategia de la medicina moderna ha brindado y brinda mejoras en la salud de la población, sin embargo, con miras a una población de mayor edad, la validez de esta estrategia es cuestionable. Si se quiere, el talón de Aquiles radica en que con la táctica actual de la medicina la gente vivirá en promedio más años a costa de depender de un número creciente de fármacos, la mayoría de ellos para tratar las enfermedades asociadas con la vejez.

Los avances en el entendimiento de la biología del envejecimiento son tales que alientan a pensar que las enfermedades propias de la vejez se podrían prevenir o demorar su aparición si se encuentra la forma de ralentizar el mecanismo molecular que conduce a la senectud. Hasta hace poco, prevalecía la idea de que la longevidad máxima era una característica inalterable de cada especie, sin embargo, hoy se sabe que la misma es modificable a través de intervenciones genéticas, nutricionales o farmacológicas.

Al día de la fecha se logró un aumento en la longevidad en diversas especies animales (desde invertebrados a mamíferos). En el caso particular del ratón, ya se desarrollaron, al menos, doce métodos que mejoran sustancialmente su longevidad. Estos resultados nos permiten ser optimistas y suponer que el mismo efecto debería observarse en humanos. De hecho, los expertos en el área del envejecimiento no han encontrado argumentos sólidos que invaliden esta suposición.

De todas las estrategias conocidas para aumentar la longevidad en animales, la intervención farmacológica resulta, por el momento, la más fácil de llevar a cabo en humanos. Si proyectamos a nuestra especie los resultados obtenidos en animales, la longevidad máxima del grupo tratado (estimada inicialmente en los 125 años) podría verse incrementada en 10 años y, en la misma proporción, su expectativa de vida. Dependiendo de cuando salgan al mercado los primeros fármacos antienvejecimiento recién lograremos determinar si la generación de centenarios continúa siendo la que predijo la ONS o se adelanta en una generación.

A pesar de que los datos disponibles alientan a ser optimistas, un medicamento antienvejecimiento tendrá que sortear una serie de dificultades tanto a nivel técnico como regulatorio antes de llegar al mercado. Un fármaco de la longevidad, para que tenga un impacto sustancial en la expectativa de vida de la población, debería reunir (y quizás superar) algunas de las propiedades que le permitió a la aspirina convertirse en el producto farmacéutico más exitoso que se conoce hasta el día de la fecha, es decir, mostrar eficacia a baja dosis, con muy pocos efectos indeseables y fácil de producir en grandes cantidades.  Lograr esto no será una tarea sencilla como tampoco lo será poder convencer a los entes reguladores del “valor” terapéutico de un medicamento que no intentará curar sino prevenir enfermedades y que irá dirigido a una franja amplia y sana de la población (en caso de no considerar a la vejez como una enfermedad).

A nivel práctico, parte de la dificultad obedece a que la aprobación del fármaco requeriría “idealmente” del apoyo de datos provenientes de estudios clínicos muy prolongados (30-40 años), con una cantidad numerosa de sujetos (en el orden de los miles). Lo más probable es que las empresas farmacéuticas intenten primero lograr la aprobación de sus productos para un grupo específico de la población basados en resultados que demuestren que logran aumentar la longevidad y la calidad de vida o que logran una demora en la aparición de los males asociados con la vejez como el alzhéimer, cáncer y enfermedades cardiovasculares, entre otras.

En la próxima entrada es mi intención escribir sobre dos de los compuestos más prometedores que existen actualmente en el area del envejecimiento: la rapamicina y la metformina. Como verán, estos dos fármacos (o los compuestos estructuralmente relacionados) podrían ser los primeros en usarse en estudios de longevidad en humanos.