Del gas mostaza a la inmunoterapia, una breve historia

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A nivel mundial, aproximadamente 33 millones de persona tienen cáncer y cada año mueren más de 8 millones a causa de la enfermedad. Ese es el principal motivo por el cual, pese al tiempo, dinero y  esfuerzo invertidos en investigación, encontrar la cura del cáncer continúa siendo uno de los grandes desafíos de la investigación biomédica. A principios de los 70, cuando Richard Nixon le declaró la “guerra” al cáncer, muy pocos hubiesen predicho que la lucha contra la enfermedad continuaría siendo tan feroz como al principio y que la comunidad científica hubiese tenido que conformarse con ganar pequeñas batallas en vez de hacerlo con un golpe definitivo y letal.

GAS MOSTAZA

Gas mostaza

Este hecho obedeció a que muchas de las predicciones sobre la posible evolución de la “guerra” contra el cáncer se hicieron en base a un conocimiento muy limitado del “enemigo” y a una sobreestimación de lo que se supone que la ciencia debería lograr con el aporte de grandes cantidades de dinero. Décadas de investigación en el área, dejó en evidencia que el cáncer es un enemigo más sofisticado de lo que se pensaba ya que hoy se sabe que la enfermedad usa estrategias insospechadas de defensa y ataque que, con frecuencia, le asegura el triunfo. También puso en evidencia de que la celeridad con que se desarrollan nuevos medicamentos contra el cáncer está determinado por el tiempo que tarda la ciencia en esclarecer los mecanismos biológicos de la enfermedad y el tiempo que lleva en trasladar ese conocimiento a la clínica.

Mustina o clormetina

Mustina o clormetina

El comienzo de la era moderna de la quimioterapia se remonta al año 1942, cuando Gustaf Lindskog decidió usar la mustina o clormetina (un compuesto relacionado al gas mostaza usado extensamente en la segunda guerra mundial) para tratar un paciente con linfoma no Hodgkin (1). La mustina es un compuesto químico extremadamente irritante para la piel, los ojos y las mucosas, cuya toxicidad proviene de la capacidad que tiene de modificar la estructura del ADN. Seis años más tarde, Sídney Farber, considerado el padre de la quimioterapia moderna, usó con cierto éxito la aminopterina en el tratamiento de 14 niños con leucemia linfoblástica aguda (2).

La aminopterina es un compuesto sintético, perteneciente al grupo de los antifolatos, que afecta la división celular bloqueando reacciones biológicas que son esenciales para la síntesis del ADN y ARN. La elevada toxicidad de la mustina y aminopterina fue el principal motivo por el cual estos dos compuestos no se usaron extensamente en tratamientos oncológicos. Sin embargo, ambos productos químicos ocupan un lugar importante en la historia de la oncología ya que ayudaron a establecer el concepto de que el cáncer podría llegar tratarse exitosamente por medios químicos.

Aminopterina

Aminopterina

Los años 60 y 70 fueron dos décadas extremadamente fértiles para la oncología ya que durante ese período se descubrió una gran cantidad de productos con fuertes propiedades anticancerígenas. De todos, el cisplatino quizás sea el más destacado por su gran actividad contra el cáncer de testículos y ovarios. Durante este período es cuando los oncólogos comenzaron a darse cuenta que el cáncer no era una enfermedad que iría a derrotarse con facilidad ya que además de necesitar fármacos extremadamente tóxicos para el organismo, el cáncer tenía la capacidad de cambiar su biología y volverse resistente a los tratamientos. Algunos de los problemas asociados a la monoterapia, llevó a que los médicos James Holland, Emil Freireich y Emil Frei, desarrollen el concepto de lo que hoy se conoce como quimioterapia combinada o poliquimioterapia. El primer régimen de quimioterapia combinada exitoso, conocido como MOPP, lo llevaron a cabo los doctores Vincent DeVita y George Canellos para tratar los linfomas Hodgkin y no Hodgkin, en el año 1963 (3).

En un principio, el desarrollo de fármacos antineoplásicos se enfocó en encontrar compuestos con propiedades citotóxicas. Dado que muchos de los mecanismos biológicos que afectan a las células malignas también afectan a las células normales, la mayoría de los fármacos oncológicos que pasaron a formar parte de la farmacopea durante la segunda mitad del siglo 20, son altamente tóxicos para el paciente.

A medida que se adquirieron nuevos conocimientos sobre la biología del cáncer, los científicos comenzaron a desentrañar los procesos biológicos que diferencian las células malignas de las sanas. Ese conocimiento permitió la identificación de dianas moleculares (proteínas y genes) que son importantes en la biología del cáncer y el desarrollo de fármacos con capacidad de interferir selectivamente con las mismas. A diferencia de los tratamientos originales que iban dirigidos a una amplia franja de la población, los tratamientos llevados a cabo con los nuevos fármacos van dirigidos a pacientes cuya enfermedad está perfectamente caracterizada a nivel molecular.

Cisplatino

Cisplatino

Las terapias que incluyen estos medicamentos, conocidas como terapias dirigidas contra el cáncer, se inició en el año 1977 con la introducción del tamoxifeno, originalmente aprobado para el tratamiento de cáncer de mamas avanzado. Con el tiempo, los investigadores se dieron cuenta que el medicamento era efectivo solo en mujeres cuyas células tumorales contenían receptores específicos de estrógeno (conocidos como tumores RE-positivos). En este tipo de tumores mamarios las células proliferan por acción de los estrógenos sobre sus receptores. El tamoxifeno pertenece al grupo de lo que se conoce como moduladores selectivo de los receptores estrogénicos (o MSRE) ya que su actividad antiproliferativa obedece a que actúa inhibiendo los receptores de estrógeno (4).

tamoxifeno

Tamoxifeno

En la actualidad hay numerosas terapias dirigidas, aunque aquí, por una cuestión de brevedad, voy a mencionar una que dejó impresionada a la comunidad científica a principios del siglo 21. Me refiero a la entrada al mercado del imatinib, un fármaco sumamente exitoso aprobado originalmente para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC).

El imatinib, aprobado por la FDA en el año 2001, inhibe una quinasa (específicamente, una tirosina quinasa) que está presente solo en célula que poseen un gen producto de una anormalidad genética, conocido como gen de fusión BCR-ABL (5). El gen BCR-ABL (el cual, en realidad, es un oncogén) codifica la síntesis de una quinasa mutada que está activada en forma permanente (es decir, no necesita recibir una señal química para su activación); fenómeno que conduce a una proliferación celular continua. El imatinib no cura la enfermedad ya que el paciente debe tomar el medicamento de por vida, sin embargo, su uso le permite, al 90% de los afectados por esta anormalidad genética (conocida como cromosoma Filadelfia), mantener la enfermedad bajo control en forma indefinida.

Imatinib

Imatinib

El desarrollo de las terapias dirigidas (TD), también conocidas como medicina de precisión o terapias dirigidas molecularmente, permitió dar un gran paso en la lucha contra el cáncer y es en la actualidad donde se centra la mayor parte del esfuerzo en el descubrimiento de nuevos fármacos oncológicos. La prueba está en que, en los Estados Unidos, ya se han aprobado más de 70 TD en los últimos 30 años (6). La mayoría de las TD se basan en compuestos químicos (moléculas pequeñas) o anticuerpos monoclonales (moléculas biológicas de alto peso molecular) que, en general, no intentan matar a la célula tumoral sino detener su crecimiento (medicamentos citostáticos). Los fármacos de origen químico, dado que pueden atravesar la membrana celular (debido a que son pequeños), se diseñan para que interactúen preferentemente con blancos biológicos que están dentro de la célula. Contrariamente, los anticuerpos monoclonales se diseñan para que se unan a moléculas biológicas que están fuera de la célula o en su superficie ya que se sobreentiende que, por ser moléculas gigantes, no podrán atravesar la membrana celular.

La falta de un medicamento oncológico que lo cure todo, con frecuencia, lleva a que muchas personas piensen que existe una falta de correlación entre el tiempo y dinero invertidos con el progreso en el área. Sin embargo, dado que en ciencia los resultados obtenidos nunca son totalmente negativos, el conocimiento adquirido con los medicamentos fallidos nos ha permitido profundizar en el entendimiento no solo de la biología del cáncer sino también de nuestra propia biología. Este conocimiento es el que en la actualidad está permitiendo el desarrollo de nuevos fármacos oncológicos, muchos de los cuales van dirigidos contra los mecanismos que el sistema inmunológico (SI) dispone para evitar atacar a los tejidos sanos (mecanismos de autorregulación), y que las células malignas logran utilizar para poder prosperar.

Esta nueva modalidad de enfrentar al cáncer, conocida como inmunoterapia, es una de las últimas herramientas que la ciencia ha incorporado a la lucha contra el cáncer y es el tema que voy a tratar brevemente en lo que resta de este capítulo. Como podrán comprobar, estos medicamentos no son la bala mágica que destruyen al cáncer, sino fármacos de baja toxicidad (relativo a la quimioterapia) que están pasando a formar parte de un cóctel de compuestos que mejoran sustancialmente la expectativa de vida de los enfermos.

Inmunoterapia

Imagen sacada de Fred Hutchinson CRC

La inmunoterapia oncológica engloba a tratamientos que intentan activar al SI para que destruyan los tumores. De acuerdo a la metodología que usan, los tratamientos se dividen en celulares y farmacológicos. Los tratamientos del primer tipo, conocidos como transferencia adoptiva de linfocitos (TAL), consiste en sacar los linfocitos del paciente con cáncer, hacer que se reproduzcan en el laboratorio en condiciones especiales para aumentarles su afinidad hacia las células tumorales y reinsertarlos nuevamente en el paciente. Cuando a los linfocitos se les aumenta la afinidad hacia las células malignas por medios genéticos, la TAL toma el nombre de CAR-T (del inglés chimeric antigen receptors of T cells). En la actualidad, los tratamientos experimentales basados en la tecnología CART-T son los que están acaparando la mayor parte de la atención de la comunidad científica especializada en el área tanto por su gran efectividad como por sus efectos tóxicos potenciales (7).

Los tratamientos del segundo tipo, aumentan la respuesta inmunológica al cáncer a través del uso de fármacos diseñados para que se unan a las células tumorales o a las células del SI. En este capítulo voy a referirme a la inmunoterapia de origen farmacológico y, dentro de esta categoría, solo a los fármacos que modifican el funcionamiento del SI, ya sea reactivando las células del SI que han quedado “dormidas” o favoreciendo su activación.

Antes de entrar de lleno en el tema de interés tengo dos noticias que darles, una mala y otra buena. La mala es que el tema tiene un cierto grado de complejidad por involucrar conceptos relacionados al sistema biológico más complejo del cuerpo humano (el SI). La buena es que si nos limitamos a los conceptos básicos que relacionan al SI con el cáncer, podremos entender el funcionamiento de la inmunoterapia y el porqué de su importancia como herramienta para combatir dicha enfermedad.


Si le interesa el tema y desea obtener más información, puede encontrarla en el libro Temas de Ciencia en la Salud.

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