La flora intestinal y la inmunoterapia

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El ser humano lleva consigo 100 billones* de bacterias de, aproximamente, 1000 especies diferentes. Están presentes en la piel, la nariz, la cavidad bucal, la vagina y los intestinos, y constituyen cerca del 3% de nuestra masa corporal. A medida que avanzan los conocimientos, va quedando en evidencia el rol preponderante que juegan estos microbios en la fisiología humana. Por ejemplo, estudios recientes efectuados en animales llevados a cabo por investigadores de la Universidad de Virginia indican que la composición de la flora intestinal (microbiota natural) podría determinar nuestro estado de ánimo. Este descubrimiento coincide con observaciones a nivel clínico que sugieren una correlación entre la composición de la microbiota y los trastornos del humor en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

Image result for immunotherapy imagesA este descubrimiento inesperado se le suma otro que sugiere que la eficacia de algunas inmunoterapias podría depender del tipo de bacteria que coloniza el intestino. La importancia de esta correlación se magnifica por el hecho de que la inmunoterapia agrupa a los tratamientos oncológicos más exitosos de los últimos años. Por lo curioso y la relevancia del tema, y por estar relacionado al segundo capítulo de mi último libro, decidí traducir e incluir en este blog un artículo escrito por Mitch Leslie publicado en la revista Science a fines del 2015.

Los microbios intestinales potencian los tratamientos contra el cáncer

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (IPCI), los cuales tienen como objetivo liberar el poder del sistema inmunológico en los tumores, son algunos de los tratamientos más recientes y sorprendentes contra el cáncer. Sin embargo, la mayoría de los pacientes que los reciben no se benefician. Los resultados de dos estudios recientes llevados a cabo en ratones, sugieren que una de las razones de este fenómeno podría obedecer a que las personas que no responden no tienen en los intestinos la mezcla adecuada de bacterias. Ambos estudios demuestran que la composición del microbioma** intestinal (los enjambres de microorganismos que habitan naturalmente en los intestinos), determina la eficacia de estas inmunoterapias contra el cáncer.

Image result for microbioma imagenesEstos estudios son los primeros en vincular a nuestros habitantes intestinales con la potencia de los IPCI, los fármacos que desarticulan uno de los trucos de supervivencia del cáncer. Para evitar el ataque a los tejidos sanos del cuerpo, las células del sistema inmunológico (SI) poseen receptores que disminuyen su actividad. Sin embargo, las células tumorales también pueden estimular estos receptores, evitando así que el SI las ataque. IPCI como el ipilimumab (que está en el mercado desde el año 2011), el nivolumab, y el pembrolizumab impiden que las células tumorales estimulen los receptores***.

Este trabajo de investigación podría cambiar la forma en que los médicos usan estos medicamentos. Según expresó la inmunóloga Yasmine Belkaid del National Institute of Allergy and Infectious Disease de Bethesda, Maryland (quien no estuvo involucrada con estos estudios) “ambos trabajos muestran de manera convincente que los microbios pueden afectar los tratamientos”. El biólogo molecular Scott Bultman de la University of North Carolina School of Medicine, en Chapel Hill, indicó que en el pasado, para explicar la falta de eficacia de un IPCI en particular, los investigadores buscaron la presencia de mutaciones en el genoma del paciente. Agregó, además, que los nuevos resultados son alentadores ya que es “es más fácil cambiar nuestra microbiota intestinal que nuestro genoma”.

 

Los IPCI pueden reducir los tumores y prolongar la vida de los pacientes, a veces durante años. Sin embargo, solo una fracción de los que reciben la medicación mejoran. Por ejemplo, aproximadamente el 20% de los pacientes con melanoma tratados con ipilimumab viven más tiempo. Los investigadores no saben qué es lo que los distingue del otro 80%.

Un efecto secundario del ipilimumab condujo al oncoinmunólogo Laurence Zitvogel y a sus colegas del Gustave Roussy Cancer Campus en Villejuif, Francia, a analizar el microbioma. Con frecuencia, el fármaco desencadena colitis, una inflamación del intestino grueso, lugar en donde vive parte de nuestro microbioma. Ese efecto secundario llevó a los investigadores a pensar que los IPCI podrían interactuar con el mismo. Basados en esta idea, los científicos rastrearon el crecimiento de tumores implantados en ratones que carecen de bacterias intestinales. El IPCI que probaron resultó ser menos potente en este grupo de animales.

El análisis realizado por Zitvogel y colegas sugirió que ciertas bacterias pertenecientes a los géneros Bacteroides y Burkholderia eran las responsables del efecto antitumoral del microbioma. Para confirmar esa posibilidad, los investigadores transfirieron los microbios a ratones sin bacterias intestinales, ya sea alimentándolos con los microorganismos o dándoles las heces ricas en Bacteroides provenientes de algunos pacientes tratados con ipilimumab. En ambos casos, se observó que la presencia de los microbios reforzó la respuesta de los animales a un IPCI. Zitvogel dijo que “nuestro SI puede ser movilizado por los trillones de bacterias que tenemos en nuestro intestino”.

El inmunólogo Thomas Gajewski de la Universidad de Chicago (UC) en Illinois y sus colegas llegaron a una conclusión similar después de notar una disparidad entre los ratones que habían recibido de diferentes proveedores. Los tumores de melanoma crecieron más lentamente en los ratones provenientes de Jackson Laboratory que en los de Taconic Farms. Basados en el hecho de que los microbiomas de los roedores que comparten jaula tienden a homogeneizarse (los animales se comen las heces), los investigadores colocaron los ratones de los dos proveedores en la misma jaula. Los científicos encontraron que la cohabitación borró la diferencia en el crecimiento del tumor, indicando así que la evolución del tumor depende del tipo de microbio presente en el intestino de los roedores.

Cuando analizaron los microbiomas de los ratones, los investigadores identificaron un género bacteriano conocido como Bifidobacterium. El equipo encontró que la alimentación de los ratones de Taconic Farms con un probiótico que contiene varias especies de Bifidobacterium, aumentó la eficacia de un IPCI contra tumores. “La respuesta antitumoral endógena está significativamente influenciada por sus bacterias comensales”, dice el coautor Ayelet Sivan, quien era un doctorando de la UC cuando se llevó a cabo la investigación. Hoy ambos grupos informaron sus resultados online en Science.

Los dos equipos de investigación usaron diferentes grupos bacterianos, sin embargo ese hecho no preocupa al inmunólogo Christian Jobin de la University of Florida College of Medicine, en Gainesville.  Él dice que “diferentes fármacos, diferentes microbios, pero el mismo resultado”. Además, añade que el nuevo trabajo complementa un par de estudios efectuados en el año 2013 donde se demostró que el microbioma afecta cómo funciona la quimioterapia.

De acuerdo a Cynthia Sears, especialista en enfermedades infecciosas en Johns Hopkins School of Medicine, Maryland, el descubrimiento “abre nuevas formas de potencialmente mejorar la terapia”. Por ejemplo, existe la posibilidad de poder reforzar con probióticos la respuesta antitumoral de un paciente. Sin embargo, los investigadores también ven algunos obstáculos en el camino. Como señala Zitvogel, las agencias reguladoras de los EE. UU. y Europa no han aprobado el uso de probióticos para tratar pacientes con cáncer. Tampoco está claro cómo los microbios aumentan la respuesta inmunológica. Las bacterias intestinales son clave para el desarrollo del SI, sin embargo, los investigadores no están seguros acerca de cómo modifican su función en animales maduros. Los científicos recién están aprendiendo a “jugar” con el microbioma. Según Sears, “No está claro que podamos manipular de manera significativa la microbiota y crear efectos positivos para la salud”. Sin embargo, los investigadores dicen que los estudios sugieren que podemos tener algunos nuevos aliados poderosos en la lucha contra el cáncer.

  • Aquí un billón son un millón de millones, equivalente a un trillón para los americanos.

** Nota del traductor: también conocido como microbiota.

*** Nota del traductor: que están en las células del SI.

 

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