Ensayos clínicos mortales: el caso BIA 10-2474

Imagen

El 9 julio del año 2015, la empresa francesa Biotrial había iniciado los estudios clínicos de fase 1 de BIA 10-2474, un fármaco experimental perteneciente a la empresa farmacéutica Bial. El 10 de enero del año 2016, cinco días luego de haberse iniciado el protocolo con la dosis más elevada del fármaco, uno de los voluntarios comenzó a sentirse mal y tuvo que ser internado de urgencia en el hospital con síntomas semejantes al de un accidente cerebrovascular. El paciente entró en coma y murió a los dos días. Además, otros cuatro voluntarios pertenecientes al mismo grupo fueron ingresados con signos similares, y si bien sobrevivieron, quedaron con secuelas neurológicas irreversibles.

Biotrial Drug EvaluationEste hecho causó  gran sorpresa y preocupación en la comunidad científica ya que este tipo de eventos es muy poco común en esta etapa de los estudios clínicos (fase 1). Conviene recordar que este tipo de ensayos se hace precisamente, entre otros motivos, para establecer la dosis a la cual el medicamento comienza a mostrar signos de toxicidad.  Para obtener estos datos con el menor riesgo posible, los investigadores le administran a cada participante (voluntarios, generalmente pagos por la empresa que patrocina el estudio) una dosis muy baja de la droga en estudio y la van incrementando lentamente. Los datos recogidos se usan posteriormente para establecer el rango de dosis seguras (o de bajo riesgo) para comenzar los ensayos clínicos de fase 2.

El caso BIA 10-2474, más allá del sufrimiento y la pérdida humana que dejó como saldo, sirve para alertarnos  de los riesgos a lo que se exponen los voluntarios que deciden participar en los estudios clínicos, en este caso de fase 1, y para señalarnos la necesidad de tener que mejorar la batería de estudios preclínicos (en animales y células) y los protocolos de estudios clínicos.

Lo que resta de este escrito es una traducción de un artículo escrito por Hinnerk Feldwisch-Drentrup publicado en la revista Science del mes de junio de este año. El autor narra los esfuerzos efectuados por un grupo de investigadores con el fin de elucidar el posible mecanismo biológico que derivó en la tragedia ocurrida durante el estudio clínico llevado a cabo a cabo con la droga experimental BIA 10-2474.

Nuevas pistas que explican las razones por las que un estudio clínico en Francia terminó en tragedia

Los científicos están más cerca de entender el por qué un ensayo clínico en Francia mató a un voluntario y llevó a la hospitalización de otros cinco en enero de 2016. Un nuevo estudio muestra que el fármaco experimental BIA 10-2474, además de inhibir a la enzima esperada, afecta a muchas otras. Estos efectos “fuera de objetivo” (off-target) podrían explicar por qué el fármaco causó efectos secundarios que van desde dolores de cabeza hasta daño cerebral irreversible.

Bia102474 corrected.svg

BIA 10-2474

“Sospechábamos que BIA 10-2474 era un mal compuesto; ahora lo sabemos con seguridad”, dice el neurofarmacólogo Daniele Piomelli de la Universidad de California, Irvine, quien no estuvo involucrado en el nuevo estudio.

La molécula había sido fabricada por la farmacéutica portuguesa Bial y probada en estudio de fase I (voluntarios sanos) por la empresa Biotrial, una empresa francesa de investigación por contrato ubicada en Rennes, Francia. BIA 10-2474 inhibe una enzima llamada amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), encargada de descomponer los endocanabinoides en el cerebro. Investigaciones previas sugerían que los inhibidores de la FAAH podrían ayudar a tratar la ansiedad, el dolor crónico o trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson. A pesar que otras empresas farmacéuticas, incluyendo Pfizer, ya habían abandonado los inhibidores de FAAH debido a los resultados decepcionantes obtenidos en los estudios de eficacia, la mayoría de las moléculas habían mostrado ser seguras, como lo confirmó lo FDA en agosto de 2016.

Sin embargo, éste no resultó ser el caso con BIA 10-2474. El neurocientífico Steven Kushner del Centro Médico de la Universidad Erasmus en Rotterdam, el biólogo Mario van der Stelt de la Universidad de Leiden, junto a colegas de otros institutos, decidieron averiguar el motivo.

Los investigadores usaron una técnica llamada “caracterización de proteínas basada en la actividad”, lo que les permitió analizar la actividad de la molécula en un grupo significativo de enzimas presentes en células humanas vivas. Encontraron que en concentraciones más altas, el medicamento de Bial interrumpía la actividad de varias lipasas; enzimas que descomponen los ácidos grasos. Por el contrario,  el fármaco de Pfizer no mostraba el mismo comportamiento. Una de las enzimas “fuera de objetivo” es la que se conoce como PNPLA6. Estudios previos habían establecido una correlación entre los defectos del gen que codifica para esta enzima con trastornos neurológicos raros. De acuerdo al grupo de expertos, estos resultados sugieren que BIA 10-2474 podría alterar la forma en que las neuronas de la corteza cerebral metabolizan los lípidos.

Sin embargo, los investigadores no están completamente seguros de que los efectos “fuera de objetivo” sean los responsables del daño cerebral observado en los estudios clínicos. De acuerdo a Van der Stelt, “todavía no tenemos pruebas de la existencia de una relación causal. Una manera de averiguarlo podría ser analizando muestras del cerebro de la persona fallecida.”

De acuerdo a Van der Stelt, los efectos “fuera de objetivo” del fármaco podrían depender de la especies biológicas en estudio. Este hecho explicaría el por qué los estudios toxicológicos efectuados en ratas y ratones no pusieron en evidencia el peligro del fármaco. Sin embargo, de acuerdo a Van der Stelt, “la empresa propietaria del fármaco experimental podría haber detectado el riesgo de la droga si hubiese examinado a fondo los efectos “fuera de objetivo” en células humanas, tal como se hizo en el nuevo estudio. Eso es lo que hizo Pfizer con su inhibidor FAAH.”

Jürg Gertsch, bioquímico de la Universidad de Berna, está de acuerdo. Jürg dice que es “increíble” que la empresa no haya hecho estudios más extensos sobre los efectos de la droga antes de probarla en humanos. Gertsch estudió personalmente los efectos de BIA 10-2474 en células de sangre humana; estudio que aún no fue publicado.

“El nuevo estudio no proporciona una explicación sobre la toxicidad observada con el compuesto BIA 10-2474, pero sí resalta su naturaleza promiscua”, dice Pomelli, quien califica la decisión de avanzar con el estudio en humano como “profundamente equivocada”. Agrega además, que las dosis administradas a los voluntarios en el grupo donde ocurrió el accidente fueron innecesariamente altas, ya que la inhibición total de FAAH ocurre a un nivel mucho más bajo.

Según un portavoz de la empresa, Bial da la bienvenida a “cualquier estudio” que pudiera ayudar a arrojar luz sobre este incidente. Añade que los resultados de la investigación llevada a cabo por la empresa se alinean mayormente con el nuevo documento pero que es poco probable que puedan explicar los efectos neurológicos observados en el estudio.

Aunque las empresas Bial y Biotrial fueron fuertemente criticadas por el estudio, las autoridades francesas llegaron a la conclusión de que ninguna de las dos empresas violaron las regulaciones de ensayos clínicos. A raíz del caso, la Agencia Europea de Medicamentos está evaluando implementar normas más estrictas para los estudios clínicos de fase 1.

Anuncios

Deje respuesta

Introduce tus datos o haz clic en un icono para iniciar sesión:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión / Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión / Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión / Cambiar )

Google+ photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google+. Cerrar sesión / Cambiar )

Conectando a %s