La cura del alzhéimer y el desvanecimiento de la hipótesis amiloide

Estado

En los Estados Unidos, este jueves (24/11) se celebra el día de acción de gracias. Es una fecha que resulta apta para juntar a la familia, algunos amigos y disfrutar de una cena donde raramente falta el pavo y el vino. Sin embargo, en medio del júbilo que supone una reunión familiar de este tipo, en las mesas de muchos hogares habrá alguien, posiblemente una persona de edad avanzada, que se estará preguntando el motivo de la reunión y quienes son los invitados. Tratando de disimular su frustración, esa persona quizalzheimersplaquesás le dedique una sonrisa a quien la mira o espera de su parte un signo de participación, de presencia. Desgraciadamente, esa será la triste realidad de muchas familias en donde haya alguien afectado por el alzhéimer.

Esta es una entrada que hubiese preferido no haber escrito, o mejor dicho, no haber tenido que traducir ya que se trata de la traducción de un artículo escrito por Allison Abbott y Elie Dolgin, publicado en la revista Nature, donde los autores comentan el fracaso del solanezumab, uno de los fármacos experimentales más avanzados para la cura del alzhéimer.

Ensayo clínico fallido en alzhéimer no mata la principal teoría de la enfermedad

Un fármaco considerado como prueba relevante de la principal teoría del alzhéimer, ha fracasado en un estudio clínico de personas con demencia leve. Los críticos de la llamada “hipótesis amiloide” (la cual postula que el alzhéimer es provocado por una acumulación de proteína amiloide en el cerebro) han aprovechado los malos resultados como evidencia de su debilidad. Sin embargo, los defensores de la hipótesis aún creen que los medicamentos basados en ella, podrían dar lugar a un tratamiento efectivo.

solanezumabLos partidarios de la teoría creen que el fracaso del estudio clínico se debe al mecanismo de acción especial del solanezumab y no a un defecto de la hipótesis. En la actualidad se están realizando múltiples ensayos para probar si el fármaco – u otros que apuntan al amiloide – podría funcionar en personas con riesgo de enfermedad que aún no presentan síntomas, o incluso en pacientes con alzhéimer, a pesar del último resultado negativo.

“Estoy muy decepcionada por los pacientes, sin embargo, esto no cambia mi forma de pensar acerca de la hipótesis amiloide”, dice Reisa Sperling, neuróloga del Hospital Brigham y Women’s en Boston, Massachusetts. Reisa lidera uno de los varios ensayos de “prevención” que se están llevando a cabo. Las pruebas con el solanezumab u otros fármacos tienen como objetivo reducir la acumulación de placas amiloides en personas con riesgo de desarrollar alzhéimer.

Proteína en la sangre

El solanezumab es un anticuerpo que elimina las proteínas amiloides de la sangre y el líquido cefalorraquídeo. Los amiloides pueden formar placas en el cerebro. La compañía farmacéutica Eli Lilly (la empresa que desarrolló el solanezumab) anunció el 23 de noviembre que abandonaría el uso del fármaco como tratamiento para pacientes con demencia leve. Los malos resultados de estos estudios se suman a los de una larga lista de fármacos prometedores que han fallado en la fase clínica, muchos de los cuales, al igual que el solanezumab, estaban dirigidos contra las proteínas amiloides.

solane.jpgEl ensayo de Eli Lilly, conocido como EXPEDITION3, involucró a más de 2.100 pacientes diagnosticados con demencia leve causados por el alzhéimer. La mitad recibió infusiones mensuales de solanezumab y la otra mitad placebo durante un período de 18 meses, al cabo del cual a ambos grupos se los sometieron a una serie de tareas cognitivas. El análisis de datos de estudios previos en pacientes comparables pareció ser alentador, sin embargo, en este último estudio clínico se observó un pequeño beneficio, el cual no es lo suficientemente importante como para justificar el intento de comercializar el medicamento.

John Lechleiter, CEO de Eli Lilly expresó a través de un comunicado: “Estamos decepcionados por los millones de personas que esperan un tratamiento potencialmente modificador de la enfermedad del alzhéimer”. En una conferencia de prensa, la compañía anunció que durante los últimos 27 años, había invertido alrededor de $ 3 mil millones en la investigación y desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento de la enfermedad.

Esperanza en la prevención

Eli Lilly también ha estado llevando a cabo pruebas de prevención para ver si el solanezumab podría ser capaz de evitar que las personas con riesgo genético elevado de alzhéimer desarrollen la enfermedad. La compañía dice que ahora discutirá con sus socios si deben continuar con tales estudios clínicos o no.

Uno de ellos es el estudio clínico de Sperling, donde el solanezumab se está probando en personas que tienen niveles elevados de amiloides en el cerebro pero que no han presentado ningún síntoma de demencia. “Una terapia amiloide tiene que iniciarse antes de que haya una pérdida neuronal significativa”, dice Reisa Sperling. Investigadores de la Universidad de Washington en St Louis, Missouri, también están probando el solanezumab, y otro anticuerpo similar hecho por Roche, en personas sanas que están genéticamente predestinadas a desarrollar la enfermedad.

Mientras tanto, el Banner Alzheimer’s Institute de Phoenix, Arizona, está probando los efectos de tres terapias diferentes, una de las cuales es un anticuerpo, contra la producción de amiloides en personas con alto riesgo genético de desarrollar alzhéimer. Eric Reiman, director ejecutivo del instituto y líder de los ensayos dice que los resultados de Eli Lilly  “no refutan la hipótesis amiloide, y realmente aumentan la importancia de llevar a cabo estudios clínicos de prevención más prolongados”. Según Reiman, estos últimos resultados “nos obligan a preguntarnos si estábamos un poco demasiado tarde?

Atrapado en la sangre

El resultado de Eli Lilly podría decir más sobre las características del solanezumab que sobre la exactitud de la hipótesis amiloide subyacente, dice Christian Haas, jefe de la división de Munich del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas. Según Haas, el anticuerpo se dirige a las formas solubles de amiloide en la sangre y el líquido cefalorraquídeo, y “podría quedar atrapado en la sangre sin llegar al blanco real en el cerebro en cantidades suficientes”.

Biogen, una compañía con sede en Cambridge, Massachusetts, está probando un anticuerpo diferente llamado aducanumab que se dirige a las placas amiloides en el cerebro. En pruebas clínicas tempranas, el anticuerpo mostró signos de que elimina los amiloides y alivia la pérdida de memoria. Los resultados de los ensayos de fase 3 se esperan para el año 2020. “Hasta que no se obtengan los datos del aducanumab, no habremos puesto realmente la hipótesis amiloide a prueba”, dice Josh Schimmer, analista de biotecnología de la empresa Piper Jaffray, en Nueva York.

Los resultados negativos del ensayo han envalentonado a los críticos de la hipótesis amiloide, quienes están cansados de ver que la hipótesis es incapaz de originar un tratamiento eficaz. “La hipótesis amiloide está muerta”, dice George Perry, un neurocientífico de la Universidad de Texas en San Antonio. “Es una hipótesis muy simplista que fue razonable de proponer hace 25 años. Ya dejó de ser una hipótesis razonable”.

“Estamos azotando a un caballo muerto”, añade Peter Davies, investigador de alzhéimer en el Instituto Feinstein de Investigación Médica en Manhasset, Nueva York. “No hay señales de que nadie mejore, ni siquiera por un corto período, y eso me sugiere que tiene el mecanismo equivocado”.

No importa lo que Eli Lilly decida sobre sus otros ensayos con solanezumab, la compañía no está renunciando a la enfermedad del alzhéimer. En asociación con AstraZeneca está probando en personas a un inhibidor de una enzima involucrada en la síntesis de amiloide y al mismo tiempo está progresando con un puñado de terapias dirigidas a otras dianas biológicas asociadas a la enfermedad del Alzheimer.

 

Nature doi: 10.1038 / naturaleza.2016.21045

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