En búsqueda de la longevidad: la historia de la metformina

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Una gema que costó desenterrar

galega officinallis

Galega officinalis

La metformina es un fármaco sintético con estructura similar a la galegina, el primer producto natural que se aisló y determinó que tenía capacidad de bajar los niveles de glucosa. Ese es el motivo por el cual la metformina, a pesar de haberse originado en un laboratorio, se considera que pertenece a los fármacos de origen natural; aproximadamente el 70% de los que están en uso.

En la actualidad la metformina es el fármaco que se usa en la terapia primaria en el tratamiento de la diabetes del tipo 2 y uno de los más recetados a nivel mundial. Como veremos, la historia de este medicamento es intrincada en sí misma e interesante si se tiene en cuenta que narra el camino que siguió uno de los fármacos más importante de la farmacopea actual y uno de los pocos con el potencial de convertirse en un agente contra la vejez.

 

galegina

Galegina

Desde la edad media (sin saberlo) la gente se benefició de los efectos terapéuticos de la galegina (o isoprenil guanidina) ya que está presente en la flor de la Galega officinalis, un planta que se usó con fines medicinales durante más de tres siglos, especialmente para tratar los síntomas de la diabetes del tipo 2. La G. officinalis, también conocida como galega o ruda cabruna, es una planta herbácea perenne que crece en hábitats arenosos y húmedos de Europa, Asia Menor e Irán. También se encuentra en Argentina, Chile, Ecuador y en Nueva Zelanda. Se la introdujo en los Estados Unidos como planta forrajera hacia fines del siglo 19, sin embargo, debido a su toxicidad, se la dejó de cultivar y se convirtió en maleza.

Los remedios herbarios tradicionales comenzaron a estudiarse en forma sistemática a principio del siglo 20. En el caso de la G. officinalis, los resultados de estudios hechos hacia fines del siglo 19 y principios del 20 indicaron que la planta, además de galegina contenía una buena cantidad de guanidina, un compuesto orgánico que se encuentra en la orina y que en la actualidad se lo emplea en la fabricación de plásticos y explosivos.

Guanidina

Guanidina

En el año 1917, mientras investigaba los efectos biológicos de la guanidina en conejos, C.K. Watanabe comprobó que la misma era tóxica pero que tenía actividad hipoglucémica. Motivados por este descubrimiento y el de la galegina, E. Frank y colaboradores sintetizaron una serie de análogos de la guanidina con el fin de encontrar derivados con propiedades hipoglucémicas menos tóxicos. Como fruto de este trabajo, los investigadores llegaron a la conclusión que las moléculas conteniendo dos guanidinas en la misma estructura (conocida como biguanidinas) tenían mayor poder hipoglucémico que las que contenían solo una (monoguanidinas). Gran parte del conocimiento adquirido por el grupo de E. Frank le permitió a la farmacéutica Schering desarrollar la sintalina, una biguanidina menos tóxica que la galegina que salió al mercado europeo en el año 1928. Sin embargo, este fármaco iría a durar poco ya que se lo retiró del mercado a principios del 40 debido a su elevada toxicidad.

sintalina

Sulfato de sintalina (biguanidina)

Al mismo tiempo en que un grupo trabajaba en las biguanidinas, otro grupo de investigadores descubrió que fusionando dos moléculas de guanidina, daban origen a compuestos que no mostraban toxicidad en animales. Sin embargo, estos compuestos, conocidos como biguanidas, no se probaron en humanos en forma inmediata debido a que el descubrimiento de la insulina a fines de la década del 20 enfrió (en forma momentánea) el entusiasmo por el desarrollo de agentes con propiedades hipoglucémicas. Por esa razón, no es sorprendente  que la metformina, una biguanida que se sintetizó por primera vez en el año 1922, recién se la haya probado en humanos en el año 1949. Lo que sí resulta asombroso es que se la haya usado para tratar los síntomas de la influenza y la malaria, y no para tratar la diabetes como era de esperar.

biguanida

Biguanida

El experimento fue llevado a cabo por el médico y empresario Eusebio García en Filipinas, alentado por el gran parecido estructural que tenía con la cloroguanida, un fármaco contra la malaria que había entrado recientemente al mercado. García usó la metformina (a la cual llamó flumamina) para tratar los síntomas de la influenza en 30 pacientes y reportó que, además de bajarles la fiebre y reducir el dolor de cabeza, fue capaz de bajar los niveles de azúcar en sangre a un límite fisiológico mínimo.

Metformina

Metformina

Los resultados obtenidos por García publicados en el año 1950, captó la atención de Jean Sterne, un médico especialista en diabetes que había trabajado con la galegina durante su época de estudiante. Sterne, luego de llevar a cabo algunos estudios en animales y comprobar que la metformina era bien tolerada, propuso llevarla a fase clínica y desarrollarla bajo el nombre de Glucophage. Sterne se “conformó” con el desarrollo de la metformina, en tanto empresas farmacéuticas con mayor capacidad de producir compuestos, intentaron el desarrollo de biguanidas sintéticas más potentes que la metformina. Ese esfuerzo llevó a que Ciba-Geigy y a la empresa Grünenthal desarrollen la fenformina y buformina, respectivamente. La metformina entró al mercado en Europa en el año 1979 y la fenformina y buformina, a fines de la década del 50.

Eusebio García

Eusebio García

El ingreso tempranero y poco afortunado al mercado de estas dos últimas biguanidas fue el principal motivo por el cual la metformina demoró 15 años en entrar al mercado americano. Durante las década de los 60 y los 70, la buformina y fenformina comenzaron a dar indicios de que aumentaban el riesgo de acidosis láctica, una condición fatal en el 50% de los casos. Este hecho llevó a que ambos fármacos se retiren del mercado en la mayoría de los países hacia fines de los 70 y que la comunidad científica adquiera cierta reserva hacia el uso de las biguanidas (incluida la metformina). Por suerte, luego se estableció que la metformina posee 20 veces menos chances de causar acidosis láctica que las otras biguanidas y se la aprobó para su uso en los Estados Unidos en el año 1995 para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 y el síndrome de ovario poliquístico.

fenformina

Fenformina

Un fármaco contra la diabetes y algo más

La metformina comenzó a diferenciarse de otros agentes con capacidad de bajar los niveles de glucosa en sangre cuando los resultados de estudios clínicos mostraron que tenía la particularidad de actuar como un agente antihiperglucémico sin causar una clara hipoglucemia, o un aumento de peso como ocurría con las sulfonilureas o la insulina. Si bien hoy se sabe que la metformina baja la concentración de glucosa en sangre suprimiendo la producción de glucosa a nivel del hígado, y que aumenta la sensibilidad de los tejidos a la insulina, no se sabe exactamente cuál es el mecanismo biológico a nivel molecular con que opera el fármaco.

carbutamide

Carbutamida (sulfonilurea de 1ra. generación)

Los primeros indicios de que las biguanidas extendían la vida de los ratones surgieron de unos estudios que se hicieron en Rusia en el año 1979 y que luego se repitieron en la década de los 80. Originalmente los investigadores encontraron que la fenformina aumentó el promedio de vida de ciertas cepas de ratones hembras (conocidas como C3H/Sn) en un 23% y redujo en 4 veces la incidencia de tumores. Años más tarde se efectuaron estudios que demostraron que la metformina producía en ratones los mismos efectos que la fenformina y que también prolongaba la vida de ciertas lombrices.

Como es lógico, lo que se conoce sobre los efectos de la metformina en humanos ocurre mayormente en el contexto de la biología de los que padecen de diabetes del tipo 2 o que están en camino a desarrollar tal condición. Estudios observacionales efectuados en este grupo de pacientes vienen arrojando datos que indican que los beneficios que aporta la metformina a la salud va más allá del de simplemente actuar como agente hipoglucémico, ya que existen evidencias de que el fármaco tiene efecto protector a nivel cardiovascular y reduce la incidencia de ciertos cánceres.

Sin embargo, la noticia más sorprendente relacionada con la metformina provino de unos estudios observacionales hechos en Gran Bretaña en el año 2014. El análisis de los datos provenientes de más 180.000 personas arrojó un dato que dejó boquiabierto a gran parte de la comunidad científica: “las personas con diabetes tratadas con metformina vivían más que las personas sanas”. Este dato adquiere mayor importancia si se tiene en cuenta que los diabéticos tienen una esperanza de vida 8 años inferior a las personas sanas. Este descubrimiento motivó a que el agente regulador de medicamentos de los Estados Unidos (FDA) autorice el inicio de los estudios clínicos conocidos como “Targeting Aging with Metformin” (TAME). Este estudio se hará durante un período de 6 años, con 3000 personas mayores que sufran a que tengan un riesgo elevado de desarrollar cáncer, enfermedades del corazón o enfermedades cognitivas.


Lectura recomendada

Sobre el mecanismo de acción de la metformina:

Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights? http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3737434/#CR12

The blooming of the French lilac. http://www.jci.org/articles/view/14178

Sobre la historia de la metformina:

Meformin: its botanical background http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pdi.606/pdf

Sobre la toxicidad de la metformina:

Metformina. https://es.wikipedia.org/wiki/Metformina

 

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