En búsqueda de la longevidad: la historia de la rapamicina

Estado

La rapamicina (también conocida como sirolimus) es un producto natural producido por la bacteria Streptomyces hygroscopicus, con una estructura similar a la de otros productos naturales con propiedades antibióticas que han llegado al mercado (eritromicina, claritromicina, etc.). A diferencia de lo que ocurre con los fármacos de origen químico cuyas historias comienzan en un laboratorio, el descubrimiento de muchos de los productos naturales con propiedades farmacológicas está frecuentemente asociado a anécdotas e historias que valen la pena ser contadas. Como comprobarán, el descubrimiento de la rapamicina fue fortuito en muchos aspectos ya que ocurrió como parte de un proyecto que no aspiraba a encontrar productos naturales, y porque se dio en circunstancias altamente desfavorables para que su desarrollo se concretara.

Isla de pascuaLa historia de la rapamicina se remonta al año 1964 cuando un grupo de médicos, científicos y técnicos liderado por el Dr. Stanley Skoryna de la Universidad de McGill (Montreal) llega a la Isla de Pascua a bordo de un buque de la armada canadiense. La Isla de Pascua, por estar ubicada a 2000 km de la isla más cercana y a más de 3000 km del continente, era un lugar ideal para llevar a cabo estudios epidemiológicos donde la endogamia podría haber jugado un papel  importante. La noticia de que el gobierno chileno había decido construir un pista de aterrizaje en la isla urgió a los científicos a llevar a cabo dichos estudios antes de que la llegada de los turistas pudiera alterar la composición genética y los factores de salud de la población, como así también las características propias del ecosistema de la isla. El objetivo de la expedición era el de recoger datos sobre la distribución de enfermedades y los factores hereditarios de los habitantes, y el de estudiar el ecosistema de la isla.

suren

Suren Sehgal, el padre de la rapamicina

Luego de haber superado los obstáculos para instalarse en un lugar donde ni siquiera tenía agua potable, el grupo de expedicionarios comenzó a colectar muestras biológicas de los aborígenes y analizarlas en los laboratorios de campaña. Georges Nógrády, un bacteriólogo de la Universidad de Montreal, notó rápidamente que los nativos, pese a andar descalzos y sufrir cortaduras en los pies, no contraían la enfermedad del tétano. La lógica indicaba que en un suelo donde abundaban los caballos y otros animales, la bacteria que causa la enfermedad (el Clostridium tetani) debería ser abundante. Para saber si la causa de este fenómeno radicaba en la biología de los indígenas o en microbiología del suelo, Nógrády decidió dividir a la isla en 67 parcelas de 1 milla cuadrada y tomar una muestra de tierra del centro de cada una de ellas. Luego de analizarlas, el Clostridium tetani dio positivo solo en una de las muestras, lo que ayudó a explicar el porqué de la rareza del tétano.

Las muestras de tierra analizadas no terminaron en la basura como en otras oportunidades sino en las heladeras de los laboratorios de Ayerst Research Laboratories, en Montreal. En el año 1972, un grupo de microbiólogos que analizaba las muestras de suelo enviadas por Nógrády, aisló una sepa de bacterias con capacidad de generar un producto natural con propiedades antifúngicas. Estudios posteriores determinaron que el compuesto era uno de los metabolitos secundarios del Streptomyces hygroscopicus, una bacteria que ya había sido descripta en el año 1931 por el bacteriólogo Laurits Jensen. Los científicos de Ayerst le dieron a este nuevo producto natural el nombre de rapamicina en honor al nombre original de la isla, Rapa Nui.

cyclosporin

Ciclosporina

Suren Sehgal, uno de los microbiólogos veteranos de Ayerst, decidió enviar una muestra del compuesto al Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (NCI) para conocer si la misma tenía propiedades  antiproliferativas. Al poco tiempo, los científicos de Ayerst recibieron la noticia de que la rapamicina no mataba las células cancerosas, pero que tenía la capacidad de detener el crecimiento a través de un mecanismo de acción novedoso. Estudios posteriores en animales determinaron que la rapamicina potenciaba notablemente la acción de agentes quimioterapéuticos contra varios tumores sólidos. Cuando las propiedades biológicas de la rapamicina parecían colocarla en el pedestal de los grandes productos naturales, los científicos de Ayerst encontraron que además de tener propiedades antifúngicas y antiproliferativas, también inhibía la respuesta inmunológica en ratas. Este hecho despertó aún más el interés por la rapamicina ya que en ese momento la industria farmacéutica estaba interesada en el desarrollo de inmunosupresores con propiedades superiores a los que estaban en uso.

Tacrolimus

Tacrolimus (FK-506)

Todo parecía marchar bien en los laboratorios de Ayerst en Montreal, sin embargo, la decisión ejecutiva de reducir el personal de la empresa y consolidarlo en Nueva Jersey hizo que los estudios que se venían haciendo sufrieran un gran frenazo. En el año 1982, el grupo de microbiólogos recibió la orden de deshacerse de todo lo relacionado a la rapamicina y a otros proyectos que ya no interesaban a la empresa. Ante esta orden, Suren tomó una decisión que iría a ser determinante para el futuro de la rapamicina. Frente al inminente cierre del laboratorio, en lugar de deshacerse de todo, decidió llevar a cabo una nueva fermentación con S. hygroscopicus. Luego colocó las bacterias en frascos a los que envolvió cuidadosamente, les pegó un cartel que decía “no comer” y los metió en la nevera de su casa. Suren fue uno de los pocos investigadores a quien la empresa le ofreció reubicarse en Princeton, Nueva Jersey. En preparación a la mudanza y deseando evitar que este material biológico se deteriore, llenó la nevera de hielo seco y la selló con cinta para ductos para evitar que los encargados de efectuar la mudanza la abrieran.

Siguiendo el proceso de consolidación, en el año 1987, American Home Products, la compañía nodriza de Ayerst y Wyeth, decidió fusionarlas y crear Wyeth-Ayerst. Los cambios ocurridos en la empresa generaron un renovado interés por la rapamicina, en parte, debido a que en el año 1983 la farmacéutica Sandoz había logrado introducir exitosamente al mercado la ciclosporina (un producto natural inmunosupresor) y también debido que una empresa japonesa (Fujisawa Pharmaceuticals Co.) tenía en fase clínica a otro producto natural inmunosupresor (el FK-506, luego conocido como tacrolimus).

rapamicina

Rapamicina

Viendo la receptividad de los nuevos directivos hacia la rapamicina, Sehgal insistió para que se reanuden los estudios que se habían suspendido en el año 1982. Utilizando las sepas de bacterias que había traído de Montreal, el grupo de microbiólogos obtuvo la rapamicina que se necesitó para llevar a cabo los nuevos estudios. Finalmente en el año 1999, luego de 27 años luego de descubierta, la rapamicina fue aprobada como un fármaco inmunosupresor para evitar el rechazo en trasplantes de órganos. Durante la década del 90, mientras se hacían los estudios clínicos para su aprobación como fármaco inmunosupresor, Wyeth-Ayerst continuó llevando a cabo estudios para establecer el potencial de la rapamicina en el área de anticáncer y conocer el mecanismo biológico que le permitía al compuesto comportarse como un agente inmunosupresor y antiproliferativo.

temsirolimus

Temsirolimus

A mediados de la década de los 90 pudo establecerse que el producto natural actúa interfiriendo con el mecanismo de señalización biológica que le permite a la célula detectar si en el medio donde se encuentra existen los nutrientes esenciales para reproducirse o continuar en estado de quiescencia (sin reproducirse). Más específicamente, la rapamicina se une simultáneamente a dos proteínas que se encuentran en la parte exterior de la membrana celular, conocidas como mTOR y FKPB12 y las une. Esta acción lleva a un bloqueo de la proteína mTOR (del inglés mammalian target of rapamycin), que es una molécula biológica que sirve como eslabón en la ruta de señalización que controla el ciclo celular en respuesta a los cambios de los niveles de nutrientes.

Los esfuerzos de los científicos de Wyeth-Ayerst y de Novartis orientados al desarrollo de derivados de la rapamicina con aplicación en oncología, condujeron a la síntesis de cientos de análogos estructurales del producto natural. De todos los sitios que se modificó la molécula, solo uno permitió la obtención de derivados con capacidad de inhibir la proteína mTOR en forma similar a la rapamicina. Luego de 10 años de trabajo intenso, en el año 2007, Wyeth-Ayerst logró la aprobación del temsirolimus para el tratamiento del carcinoma de células renales. Más tarde, en el año 2009, Novartis logró la aprobación del everolimus para el tratamiento del cáncer renal avanzado. En años posteriores, la misma empresa logró que le aprueben el fármaco para prevenir el rechazo de órganos y para tratar otros tipos de cánceres.

everolimus

Everolimus

A principios de la primera década del 2000, los científicos comenzaron a modificar los genes involucrados en la ruta de señalización de la proteína mTOR con el fin de observar el efecto biológico en levaduras, gusanos y moscas. En el lapso de 2 años, grupos de biólogos de distintas partes del mundo reportaron que una reducción de la actividad de la ruta de señalización de la proteína mTOR traía aparejado un aumento considerable en la longevidad de los distintos organismos.

En el año 2009 los datos de un trabajo llevado a cabo en la empresa The Jackson Laboratories causaron un gran impacto en la comunidad científica cuando mostraron que la rapamicina extendía la vida de los ratones machos en un 9% y en las hembras un 14%. Estos resultados, consistentes en sí mismos con los observados en invertebrados, se vieron reforzados cuando años más tarde los investigadores de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH) anunciaron que los ratones genéticamente manipulados para que produzcan el 25% de la cantidad normal de proteína mTOR vivieron, en promedio, un 20% más que los ratones normales. En otro estudio con roedores llevados a cabo por Halloran y colaboradores, se observó que cuando a los ratones se les administró rapamicina en forma crónica, los roedores adultos jóvenes mostraron una mejora en la capacidad de aprendizaje, y los más viejos manifestaron una disminución del declive cognitivo. En otras especies como en perros, un estudio piloto mostró que los animales toleraron bien la rapamicina y que el grupo tratado experimentó una mejora de las funciones cardíacas con respecto al grupo control (no tratado), de forma similar a lo que se observó en roedores.

La información que existe sobre los efectos de la rapamicina en la longevidad de ratones y en invertebrados alienta a ser optimistas con respecto a su potencial como fármaco antienvejecimiento en humanos. Sin embargo, también existen buenos motivos para pensar que el compuesto podría fracasar en fase clínica, especialmente debido a problemas de toxicidad. Por este motivo, la clave del éxito de la rapamicina (o sus análogos) como medicamento preventivo contra el envejecimiento probablemente dependerá de si la misma es efectiva en prevenir enfermedades asociadas a la vejez, a dosis considerablemente inferiores a las que se usan en oncología o en el trasplante de órganos.

Próxima entrada: la metformina.

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2 comentarios en “En búsqueda de la longevidad: la historia de la rapamicina

  1. Hola Eduardo:
    En tu conclusión mencionas que un fármaco como la rapamicina usado para la longevidad podría fracasar en fase clínica, especialmente debido a problemas de toxicidad. Me permito disentir ya que hay fármacos en el mercado para codiciones crónicas como son presión arterial elevada, colesterol, etc que se toman durante décadas y para el caso de la rapamicina, no debería ser ni más ni menos complicado ni tóxico. Por el contrario no creo que vayan a faltar voluntarios deseosos de tratarse con lo que podría ser “la fuente de la juventud”. A diferencia de otros medicamentos que son para una condicion específica, por lo tanto para un grupo mas selecto de personas, la vejez es universal lo que a mi modo de ver facilitaría encontrar participantes y movería los estudios con mayor rapidez.

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    • Magda, tu apreciación es correcta, sin embargo, la preocupación de los expertos en el tema pasa por el carácter inmunosupresor de la rapamicina. Como iría dirigida a una población de gente donde muchos mueren por infecciones, la rapamicina los volvería aún más vulnerables. La rapamicina, como todo fármaco, tiene un cierto grado de toxicidad. Habría que ver si los efectos secundarios (que se permiten para tratar enfermos con cáncer o trasplantados) es compensada por el beneficio que causa en una población de gente potencialmente sana. No olvidemos que los organismos regulatorios aprueban los medicamentos en base a una relación beneficio/riesgo favorable.
      En cuanto al fácil acceso a voluntarios, yo creo que no habría problema en reclutar octogenarios y quizás septuagenarios. No estoy seguro en el caso de los sexagenarios.

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