Sintético o natural: una curiosidad y una reflexión

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La curiosidad del caso tramadol

En el año 1828 Friedrich Wöhler logró sintetizar por primera vez un producto natural (urea) a partir de un compuesto inorgánico (cianato de amonio). Este evento marcó el inicio de la era de la síntesis orgánica, es decir, la obtención de sustancias orgánicas complejas a partir de compuestos simples.

N. latifolia

Nauclea latifolia o durazno africano.

La síntesis orgánica encontró uso inmediato en la industria de los pigmentos y en la industria bélica. La sulfanilamida, el primer agente antibacteriano de origen sintético, surgió de parte de la industria de los pigmentos mientras que el 2,4-D, el primer herbicida químico, surgió de la industria de armamentos químicos/biológicos. Se puede decir que, en forma indirecta, estas dos industrias favorecieron el desarrollo de la industria farmacéutica y la de los herbicidas/pesticidas. En el caso de la industria de los pesticidas, la utilización de la síntesis orgánica derivó desgraciadamente en la fabricación de los gases neurotóxicos, las armas químicas más letales que se conocen al día de hoy.

En la industria farmacéutica, los productos naturales guiaron desde un principio la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. El desarrollo de la síntesis orgánica permitió que la industria farmacéutica obtuviese por vía química varios productos naturales y sus análogos, muchos de ellos con propiedades farmacológicas mejoradas. Este es el motivo por el cual el 40% de los medicamentos en uso están relacionados estructuralmente a productos naturales biológicamente activos.

Salvo en contadísimas oportunidades*, el hallazgo del producto natural con propiedades farmacológicas precede a su síntesis química. Sin embargo, en septiembre del año 2013, desafiando a esto que parece ser una regla, un grupo de científicos franceses encabezados por Michel De Waard publicó un artículo afirmando que un medicamento totalmente sintético de uso común, era en realidad un producto de origen natural.

tramadol

El tramadol es una mezcla de dos enantiómeros.

Me refiero al tramadol, un analgésico sintético de amplio uso que se introdujo en el mercado en el año 1977. A principios de la presente década, este producto se extrajo y aisló de las raíces del Nauclea latifolia, un árbol que crece en las áreas tropicales de África y al que los nativos de la zona usan como fuente de medicina tradicional.

Este hecho causó asombro en la comunidad científica por la casualidad asociada al descubrimiento. Muchos aceptaron el hallazgo ya que el compuesto había sido aislado de un árbol con propiedades medicinales (entre ellas, las de calmar el dolor) y su estructura estaba estrechamente relacionada a otro producto natural: la morfina. Sin embargo, no faltaron los científicos que tomaron el hallazgo con desconfianza ya que el producto aislado había sido obtenido como una mezcla de compuestos similar a la del tramadol comercial (como racemato o una mezcla igual de enantiómeros) y no como un solo compuesto o una mezcla desigual de enantiómeros (mezcla racémica) como suele suceder con los productos naturales.

La morfina es un producto natural estructuralmente relacionada al tramadol.

Estructura de la morfina.

Las dudas generadas por el hallazgo y su importancia motivaron a que otro grupo de investigadores liderados por el profesor Mitchael Spiteller lleve a cabo estudios adicionales. En septiembre del año 2014, el grupo de Spiteller publicó un artículo argumentando que el tramadol se encuentra en las raíces del Nauclea latifolia no porque sea un producto natural, sino porque es un contaminante antropogénico (es decir, generado por la actividad del hombre).

La afirmación efectuada por este grupo se basa (entre otros hechos)** en que el tramadol y sus metabolitos se encuentran en las raíces del N. latifolia y de otros árboles en zonas de Camerún donde la gente y los animales lo consumen a diario. En el norte de Camerún, los chacareros lo usan para aumentar la resistencia a la fatiga y el calor y, al ser un fármaco sumamente barato, también se lo suministran a los animales de tiro para aumentarles el rendimiento. Aparentemente,  el tramadol y sus metabolitos serían excretados en las heces y la orina de los animales y personas, quienes bajo un calor agobiante, buscarían alivio bajo la sombra de los árboles. Contrariamente, esta práctica no es conocida en el sur del país.

CamerúnLas evidencias científicas presentadas por Michael Spiteller sirvieron para convencer a la mayoría de la comunidad científica de que el tramadol es un analgésico sintético y no un producto natural. Sin embargo, algunos químicos de productos naturales consideran que el tema no está totalmente resuelto, incluido el Dr. De Waar quien sigue convencido de que el tramadol es un producto natural y que las diferencias en los resultados entre ambos estudios podrían obedecer a que las muestras fueron tomadas en distintas partes de Camerún.

La reflexión

Vivimos en un sistema cerrado, es decir, los productos que se generan a consecuencia de la actividad del hombre y de los seres vivos, en general, quedan circulando en la biósfera. Cada vez que el hombre inventa un compuesto y lo produce en grandes cantidades, a menos que sea perfectamente biodegradable o se lo consuma en su totalidad en el proceso, eventualmente el mismo quedará en el medio ambiente.  Este hecho garantiza que, tarde o temprano, nos pondremos en contacto con una serie de compuestos, con una frecuencia y grado de exposición desconocidos. Por supuesto, esto incluye a los herbicidas,  plaguicidas y medicamentos humano y veterinarios. El caso del tramadol, es un ejemplo claro de cómo un fármaco puede alcanzar concentraciones elevadas en lugares no previstos.

buitresUn caso contundente de cómo un fármaco puede afectar al ecosistema es el que se observó en India y Pakistán con la población de buitres. El uso indiscriminado del diclofenaco como antiinflamatorio en el ganado, produjo una disminución de hasta el 95% en la población de buitres entre los años 2000-2003. Se pudo establecer que los buitres, al comer las carcasas*** de los animales tratados con diclofenaco, morían en cuestión de días a causa de un fallo renal. Al caso del diclofenaco se le puede agregar el efecto bien establecido del uso descontrolado de antibióticos en el aumento de la resistencia bacteriana y el de feminización de los peces y anfibios debido a la presencia de hormonas naturales y sintéticas**** en lagos, ríos y arroyos.

Hasta el momento los organismos reguladores han aprobado los medicamentos en base al beneficio inmediato que trae a la salud del ser  humanos, sin considerar el efecto ambiental asociado con el consumo. Afortunadamente, los organismos reguladores de medicamentos, están comenzando a exigirles a las empresas farmacéuticas que la producción de fármacos se lleve a cabo con el menor costo ambiental posible y, en algunos casos, que cuenten con un programa de eliminación de los productos vencidos y del posible impacto ambiental asociado a su uso.

Se estima que el hombre ya incorporó al medio ambiente más de 4000 compuestos. En la medida en que la población continúe en aumento y se vuelva más fármaco-dependiente a causa de su envejecimiento, es de esperar que se establezcan nuevas normas con el propósito de reducir el impacto ambiental de los medicamentos..


  • La histidina es un caso.

** Su composición isotópica también coincide con la del fármaco sintético.

*** En especial en el hígado donde el medicamento alcanza concentraciones elevadas.

**** Provenientes mayormente de pastillas anticonceptivas y tratamientos hormonales.

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