El surgimiento del virus del Zika

Imagen

En el año 1947 se aisló por primera vez el virus del Zika de un mono (macaco Rhesus) que habitaba los bosques de Zika en Uganda. Este virus cumple su ciclo vital en monos y seres humanos, y usa al mosquito Aedes aegypti como vector de propagación. Dado que la infección que causa (conocida como fiebre del Zika) estaba asociada a síntomas de poca importancia y a que los brotes quedaban confinados en pequeñas zonas de África ecuatorial, el virus quedó fuera del radar de la medicina durante años. A principios del año 2000 el virus comenzó a desplazarse hacia el este, llegando Asia y, en el año 2007, estableció el primer brote en las islas Carolinas, ubicadas en el océano pacífico occidental.

Aedes aegypti.jpg

Mosquito  Aedes aegypti

Empezó a causar cierta preocupación cuando los brotes subsiguientes que se registraron en Oceanía en el año 2013 comenzaron a relacionarse con el síndrome de Guillain–Barre (GBS), una enfermedad autoinmune poco frecuente que causa debilidad muscular. La preocupación aumentó cuando en abril del año 2015 el virus llegó a Brasil y comenzó a notarse un aumento de casos de microcefalia en bebés de madres infectadas. Este hecho combinado con la diseminación del virus en América Central y América del Sur, llevó a la Organización Mundial de la Salud a declarar al Zika Emergencia de Salud Pública de Importancia Internacional, en febrero del año 2016. Esta nominación tuvo gran importancia ya que gracias a ella, los gobiernos de los países más avanzados comenzaron a destinar cantidades considerables de dinero a la investigación del virus. Con el tiempo, un mejor seguimiento del mismo junto a datos provenientes de estudios de casos de microcefalia, fueron fortaleciendo la relación entre las infecciones congénitas con anormalidades neurológicas en recién nacidos.

Zika EM CDC 20541.png

Micrografía electrónica del virus del Zika (en azul)

Recientemente, estudios genéticos efectuados en China publicados en septiembre del año 2017 determinaron que una simple mutación en la cápsula del microorganismo podría ser el factor determinante por el cual el Zika dejó de ser un virus que causaba ocasionalmente fiebre y dolores musculares para ser uno con el potencial de causar microcefalia.

Como ya lo hice en otras oportunidades, aquí presento la traducción de un artículo muy interesante sobre el virus del Zika escrito por Gary Nabel y Elias Zerhouni, dos ejecutivos de Sanofi con una gran trayectoria en ciencia. En este artículo los autores opinan acerca de lo que se necesita hacer para establecer un sistema global eficiente que nos proteja contra patógenos emergentes, entre ellos el Zika.

EPIDEMIAS ACTUALES Y FUTURAS DEL VIRUS EMERGENTE DEL ZIKA

Autores: Gary Nabel y Elias Zerhouni

Traducido por Eduardo y Lina Setti

Gary J. Nabel

En un mundo complejo, los virus son islas de gran simplicidad biológica. Los genomas de los virus de ARN miden típicamente una millonésima parte del tamaño del genoma humano y codifican solo un puñado de proteínas. A pesar del escaso tamaño de sus genomas, estos microbios provocan pandemias globales que traen grandes sufrimientos al ser humano. En conjunto, el impacto causado por los virus a nivel médico, social y económico ha sido devastador (1,2). El virus del Zika es el último patógeno emergente que hizo sonar las alarmas a nivel global. A pesar de que la infección que causa es benigna en la mayoría de los casos, está supuestamente asociada con dos enfermedades infrecuentes: la microcefalia en recién nacidos y el síndrome de Guillain-Barré. El brote reciente ha planteado numerosas preguntas sobre (i) nuestro conocimiento científico del agente patógeno, (ii) la forma de responder a los brotes y (iii) cómo implementar políticas sanitarias y desarrollar infraestructuras que nos puedan proteger contra futuras amenazas de infección.

Emergencia del virus del Zika

Elias A. Zerhouni

La historia de la infección por el virus del Zika está bien documentada (3, 4). La presencia de este flavivirus fue identificada por primera vez en  el año 1947 en primates no humanos que vivían en el bosque de Zika de Uganda y, en un principio, generó poca preocupación en el ámbito médico. Esto se debe a que la infección en humanos es mayormente asintomática y en uno de cada cinco casos produce una enfermedad leve que se resuelve en días. Los brotes anteriores ocurrieron en áreas reducidas de África y Asia, sin embargo, a partir del año 2007, el virus cruzó el océano Pacífico y se extendió a los países tropicales y subtropicales del continente americano.

En gran medida, la rápida propagación del virus del Zika puede atribuirse a su ciclo de vida zoonótico y a su modo de transmisión, el cual ocurre a través del mosquito Aedes aegypti; el mismo vector que transmite los virus que producen la fiebre del dengue y del chikunguña. El hecho de que las infecciones con Zika hayan ocurrido en ciertas áreas geográficas donde también están los virus del dengue y del chikunguña, ha suscitado dudas sobre el rol potencial de estos otros virus como cofactores en las complicaciones más serias causadas por el Zika. Debido a su reactividad genética y serológica cruzadas con la enfermedad del dengue, para determinar las contribuciones de diversos patógenos y otros cofactores ambientales a la patología de la enfermedad que causa, se necesitan métodos de diagnósticos más precisos y rápidos, como así también investigaciones epidemiológicas rigurosas.

Las infecciones ocasionadas por el virus del Zika permanecen asociadas con la microcefalia en América Central y el síndrome de Guillain-Barré en la Polinesia Francesa y América del Sur. Aunque este virus fue identificado en un puñado de casos en fetos con microcefalia, esta asociación no demuestra causalidad (5). Lo que ayudaría a clarificar la conexión entre el virus y la enfermedad es un estudio epidemiológico adicional junto con el desarrollo de modelos animales adecuados para establecer los postulados de Koch para el virus del Zika relativo a la microcefalia. Del mismo modo, para el síndrome de Guillain-Barré, se desconocen las tasas de antecedentes de la enfermedad y no se entiende completamente el impacto de la infección causada por el Zika. En este síndrome, se requiere un examen más detenido del papel que desempeñan otros factores contribuyentes. Está demás decir que es preocupante la asociación y la falta de explicaciones alternativas y que es prudente evitar la exposición al virus, como así también acelerar el desarrollo de medidas para prevenir y tratar la infección que causa.

Acelerando medidas

En cualquier brote emergente la primera prioridad es acelerar el desarrollo de medicamentos que sean seguros y eficaces en humanos. También es útil buscar fármacos reutilizados que puedan probarse rápidamente en ensayos clínicos. La siguiente prioridad es avanzar las vacunas y otras terapias antivirales con eficacia para prevenir y curar la infección causada por el Zika en modelos animales relevantes. En el caso de este virus, debido a que la infección es auto-limitada y de corta duración, el tratamiento con medicamentos antivirales resulta desafiante e impráctico. Por lo tanto, la implementación de medidas preventivas efectivas, como es el uso de vacunas, sigue siendo una prioridad. Sin embargo, debido a que el desarrollo de una vacuna lleva mucho tiempo, la pregunta sigue siendo si se puede obtener una vacuna cuya eficacia pueda evaluarse antes de que el brote desaparezca. Por estos motivos, también vale la pena poner esfuerzo en el desarrollo de estrategias que reduzcan la transmisión del virus a través del control del mosquito vector

Agilizando el desarrollo de vacunas

Una vacuna contra el dengue, un flavivirus relacionado al Zika (6, 7) ya demostró ser eficaz. El Zika posee aproximadamente un 60% de similitud genética con el virus del dengue y algunas pruebas de diagnóstico y anticuerpos no distinguen con claridad entre ambos virus. Es importante determinar si esta vacuna cuadrivalente contra el dengue (Dengvaxia) puede brindar también protección contra el virus del Zika. Para lograr esta información será necesario llevar a cabo la vigilancia cuidadosa de la enfermedad, el análisis de secuencia genética del virus, los estudios de control de casos de microcefalia en Brasil (donde se está probando la vacuna) y los análisis de neutralización cruzada en laboratorios.

En caso que no se observe una protección cruzada (como sería de esperar), la vacuna contra el dengue proporciona una plataforma fácilmente adaptable para el desarrollo de una contra el Zika. La Dengvaxia es una vacuna derivada del virus de la vacuna contra la fiebre amarilla, a la que vuelven quimérica con los genes seleccionados del dengue. Un enfoque análogo puede adoptarse con el Zika. Debido a que podrían generarse lotes con siembra del virus quiméricos del Zika y a que se cuenta con la experiencia de fabricación e infraestructuras, es factible preparar lotes piloto de vacunas y aumentar la producción industrial para satisfacer la demanda. Debido a la preocupación relacionada con la replicación del Zika durante el embarazo y al síndrome de Guillain-Barré, puede ser preferible el uso de virus inactivados y con adyuvantes en lugar del virus atenuado como ocurre en la vacuna Dengvaxia. Paralelamente, otros enfoques merecen ser investigados. Por ejemplo, la vacunación con genes ha dado lugar a respuestas inmunes protectoras contra el virus del Nilo Occidental (otro flavivirus relacionado) tanto en estudios en humanos como en animales. Las vacunas de ADN y ARN ofrecen alternativas viables a las vacunas quiméricas del Zika ya que ambas han demostrado ser prometedoras y que pueden producirse con relativa facilidad.

Prevención con inmunoterapias y antivirales

Aunque el uso de antivirales durante el período de infección aguda representa un desafío, tales terapias podrían usarse para la prevención si fueran seguras y efectivas. Mientras que es difícil desarrollar con rapidez un fármaco de molécula pequeña, hoy día es posible aislar y producir anticuerpos monoclonales (mAb) relativamente rápido. Aunque tomará más tiempo producir cantidades razonables de mAb en relación con la síntesis de moléculas pequeñas, este enfoque merece más investigación y podría usarse en forma complementaria a la vacunación.

Preparación global

Hubo numerosos pedidos alertando a que se desarrollen estrategias que permitan defendernos contra los patógenos emergentes a nivel global y se necesitan acciones más agresivas para prevenir la propagación descontrolada de los mismos (1, 2). El problema fundamental proviene de la falta de inversión sostenida y el apoyo para el desarrollo y prueba de medicamentos que estén disponibles antes de que surjan los brote. La industria biofarmacéutica juega un papel singular y crítico en la respuesta, sin embargo, por sí sola no puede resolver este problema. Se logrará progresar solo si las entidades gubernamentales, académicas, las agencias reguladoras y los socios de las industrias trabajan en colaboración para resolver los desafíos científicos, de ensayos clínicos, seguridad, fabricación y salud pública que deben enfrentar una vacuna exitosa.

A nivel mundial, los sistemas actuales de respuesta a los brotes no están bien definidos, tienen poca responsabilidad, están escasamente organizados y cuentan con bajos recursos para evitar crisis emergentes. Para mejorar esta situación se requiere poner atención a cinco elementos: (i) apoyo público sostenido y el compromiso de liderazgo político para fortalecer respuestas internacionales efectivas y coordinadas; (ii) paladines mundiales con recursos fiscales que apoyen el esfuerzo (específicamente, los ministros de finanzas de países cuya salud pública y estabilidad económica estén amenazadas); (iii) infraestructura adecuada de salud pública, armonización regulatoria y capacidad de fabricación; (iv) asociaciones público-privadas para maximizar los recursos y los enfoques de tratamiento y prevención; y (v) inversión sostenida a nivel científico, clínico y de manufactura para favorecer soluciones más efectivas y adaptativas. La innovación transformativa en el diseño de vacunas, en el monitoreo inmunológico y tecnología de producción puede ayudar en el desarrollo de medicamentos más efectivos, oportunos y asequibles.

Una mejora en la protección contra los patógenos emergentes requiere que la voluntad de los políticos, los recursos económicos, la tecnología de diagnóstico, la capacidad de fabricación, la infraestructura clínica y los sistemas de prestación de servicios de salud se unan para garantizar que las medidas se apliquen de forma reproducible, sistemática y con flexibilidad local. Hasta el momento el progreso hacia el desarrollo de una estrategia de medida efectiva ha sido alarmantemente lento. Como ya aprendimos de los brotes del Zika, el Ébola y el chikunguña, cada vez se vuelve más probable que los cambios en las características del vector, la globalización y los cambios climáticos converjan a nivel global, aumentando así el riesgo de brotes de virus conocidos como son los del Marburg y Lhassa. Para protegernos durante los brotes es necesario lograr un mayor enfoque en la vigilancia epidemiológica junto con el desarrollo de terapias que puedan probarse rápidamente. Para prepararnos a nivel mundial es esencial que los aspectos científicos a nivel preclínico y regulatorios del desarrollo de medicamentos permitan la rápida determinación de su seguridad de manera que pueda efectuarse en pacientes que responden a las amenazas emergentes.

La preparación de un plan global requiere de una estrategia para el tratamiento de los pacientes que incluya aspectos preclínicos, regulatorios y de control de seguridad junto con el de la manufactura en gran escala, el cual pueda responder al peligro emergente. Es imperioso y aún sigue pendiente, el tener un sistema global coordinado para protegerse de los peligros emergentes para la salud.

Referencias y notas

  1. The World Bank, Pandemic risk and one health. 23 October 2013; available at www.worldbank.org/en/topic/health/brief/pandemic-risk-one-health.
  2. B. Gates. The next epidemic—Lessons from Ebola. N. Engl. J. Med372, 1381–1384 (2015). doi:10.1056/NEJMp1502918
  3. C. B. Marcondes, M. F. Ximenes, Zika virus in Brazil and the danger of infestation by Aedes(Stegomyia) mosquitoes. Rev. Soc. Bras. Med. Trop22, S0037–86822015005003102 (2015).
  4. A. S. Fauci, D. M. Morens, Zika virus in the Americas—Yet another arbovirus threatN. Engl. J. Med.374,601–604 (2016). doi:10.1056/NEJMp1600297
  5. E. J. Rubin, M. F. Greene, L. R. Baden, Zika virus and microcephaly. N. Engl. J. Med.10, (2016). doi:10.1056/NEJMe1601862
  6. M. R. Capeding, et al., Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: A phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet 384, 1358–1365 (2014). doi:10.1016/S0140-6736(14)61060-67
  7. L. Villar, et al., Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America. N. Engl. J. Med372, 113–123 (2015). doi:10.1056/NEJMoa1411037

 

Agradecimientos: Agradecemos a J. Shiver, N. Jackson, J. Tartaglia, J. Heinrichs y L. Skirboll por sus discusiones útiles y comentarios sobre el manuscrito.

Anuncios

Contaminantes silenciosos

Imagen

En Termas de Río Hondo (Argentina), la ciudad donde viví parte de mi niñez, solían fumigar al menos una vez al año para combatir la invasión de insectos. Recuerdo correr excitadamente con mi hermano y otros niños frente al camión fumigador, cuya cercanía era evidente por el intenso ruido y la inconfundible nube blanca que lo acompañaba. Resultaba muy entretenido jugar en medio de esa densa nube de humo e inevitablemente toser por sus efectos. Corrían los años 60 y el gamexane, también conocido como Lindano, era recomendable para combatir insectos en zonas urbanas por su eficiencia y “baja” toxicidad en humanos.

Image result for fumigation truckHoy en día el gamexane es uno de los más de 60 pesticidas prohibidos a nivel mundial. El hecho de que más de 50 años después les esté contando esta historia sugeriría que el gamexane no es tan tóxico, ¿verdad? La respuesta no es tan simple ya que por un lado mi caso representa solo un punto (dato) en una serie de datos provenientes de un estudio que nunca se hizo y, por el otro, puede que el efecto del pesticida no se limite a mi persona sino que podría (como veremos más adelante) manifestarse en mis hijos. El gamexane está considerado por la Organización Mundial de la Salud como un insecticida “moderadamente peligroso”, aunque en los Estados Unidos es considerado una sustancia “extremadamente tóxica”.

 

Gamma-hexachlorocyclohexane.svg

Estructura del gamexane o gama-hexachlorociclo-hexano

Es importante señalar que pese al mayor conocimiento y entendimiento que tenemos sobre los riesgos potenciales de los insecticidas, herbicidas, medicamentos, aditivos de alimentos, etc., en la actualidad continuamos exponiéndonos a diario a productos químicos, muchos de los cuales seguramente dejarán de usarse por ser más tóxicos de lo esperado. Lamentablemente es una situación de la cual no podemos escapar ya que los efectos en la población se vuelven evidentes cuando el producto en cuestión se pone en contacto con un número significativo de personas. Esto ocurre a pesar de las múltiples pruebas que deben superar los productos de consumo masivo que indican que no son tóxicos para el ser humano (o que tienen una toxicidad mínima aceptable si se trata de un fármaco) y con bajo impacto ambiental. La clave no pasa por evitar lo que es técnicamente imposible, sino por reducir a un mínimo el tiempo que transcurre entre la salida del producto al mercado y la identificación de aquellas propiedades que podrían invalidar o restringir su uso.

Hace un tiempo publiqué en este blog un artículo sobre el tramadol, un fármaco para el dolor que mostró comportarse como un contaminante con capacidad de afectar severamente la población de buitres. Continuando con esta temática, decidí compartir en esta oportunidad la traducción de un artículo escrito por Robert Martin que fue publicado recientemente en la revista The Scientist, el cual trata sobre productos que han sido utilizados en forma extensiva y que hoy se sabe actúan como disruptores endocrinos.

Opinión: bombas de tiempo tóxicas

El descubrimiento de las hormonas (mensajeros químicos secretados por glándulas internas que controlan las funciones corporales) a principios del siglo 20, dió origen al campo de la endocrinología. En pocas décadas, se identificaron varios esteroides naturales, incluyendo las hormonas sexuales estrógeno, progesterona y testosterona. Desde la década del 30 hemos estado cada vez más expuestos a muchos disruptores endocrinos (sustancias orgánicas artificiales que imitan las hormonas naturales que pueden amenazar la salud humana). A pesar de que tanto las agencias reguladores de los Estados Unidos como de Europa han sido lentas en controlar los disruptores endocrinos, existe un aumento continuo de la presión para que los legisladores realicen cambios significativos en sus regulaciones.

En diciembre del año 2015, el Tribunal de Justicia de la Unión Europea decretó que la Comisión Europea había violado la legislación de la U.E. al no adoptar criterios científicos para identificar y regular los desórdenes endocrinos. En febrero del año 2017 el Parlamento Europeo se reunió con el fin de delinear una propuesta que definiera esos criterios, sin embargo, los estados miembros decidieron posponer una decisión. Francia no esperó a que la U.E. tomase medidas. A partir de enero de 2015, la legislación francesa prohibió el contacto del conocido disruptor endocrino bisfenol A (BPA) con cualquier bebida o alimento.

El desafío de desarrollar regulaciones apropiadas para los disruptores endocrinos radica en que las evidencias de sus efectos sobre la salud proveniente de estudios epidemiológicos son indirectas y difíciles de recoger. Los cánceres abundan en las sociedades industrializadas modernas. Los factores ambientales, los cuales seguramente están involucrados, son difíciles de identificar. Se necesitaron tres décadas para establecer que el DDT (dicloro-difenil-tricloroetano) y el DES (dietilestilbestrol) deterioran la salud. Hoy día ambos contaminantes están estrictamente controlados, sin embargo, sus efectos persisten a través de generaciones.

Edward Dodds

En la década del 30, el bioquímico británico Edward “Charles” Dodds inició la búsqueda sistemática de compuestos orgánicos que tuvieran efectos biológicos semejantes a los estrógenos. Dado que la producción en masa de las hormonas naturales no era económica, Dodds buscó alternativas baratas. Para llevar a cabo los experimentos, el investigador extirpó quirúrgicamente los ovarios de ratas hembras para inactivar sus sistemas reproductivos. De esta forma, cualquier sustancia inyectada que restaure la división celular en el útero y la vagina, aumentando su peso, debería necesariamente tener propiedades semejantes a los estrógenos.

Basado en que todos los esteroides naturales tienen un núcleo básico compuesto de cuatro anillos de carbono, siempre se consideró que dicha estructura era esencial para que un compuesto tenga propiedad estrogénica. Sin embargo, el equipo de Dodds identificó muchos imitadores de estrógeno con tres, dos o incluso un solo anillo de carbono. Los bisfenoles fueron los primeros ejemplos de sustancias con dos anillos. Estos compuestos engloban a una docena de compuestos que estimulan la división celular en los úteros y vaginas en diferentes grados. Sin embargo, Dodds y sus colegas pronto enfocaron su atención en el dietilestilbestrol (DES), un compuesto químico de gran potencia que había sido recientemente sintetizado.. Lamentablemente, encontraron que muchas sustancias que imitaban los estrógenos también interrumpían la reproducción en ratas y conejos cuyos sistemas reproductivos estaban intactos.

Paralelamente, otros químicos estaban desarrollando nuevos pesticidas orgánicos. El descubrimiento del DDT, el cual jugó un papel fundamental en el control de los insectos portadores de enfermedades durante la segunda mitad de la Segunda Guerra Mundial, fue considerado como un gran avance en el área. Después del año 1945, el DDT también se utilizó ampliamente como pesticida agrícola. Sin embargo, pronto se acumularon evidencias de los efectos graves que tenía este pesticida sobre la vida silvestre y la salud humana. El DDT, una sustancia orgánica con dos anillos de carbono como el BPA, tiene algunos efectos similares a los estrógenos y fue uno de los primeros disruptores endocrinos que se reconocieron. En 1962, el best-seller Silent Spring de Rachel Carson, cristalizó las crecientes preocupaciones del momento, galvanizando el ambientalismo. Trágicamente, la autora murió de cáncer de mama en 1964 cuando solo tenía 56 años. No obstante Rachel dejó un importante legado ya que seis años después de su muerte se fundó la Agencia de Protección Ambiental (EPA).

En el año 1972 la EPA prohibió el uso agrícola del DDT en los EE. UU. y su prohibición se extendió finalmente a nivel mundial en el año 2004. Entretanto, el DDT ha estado implicado en cánceres reproductivos, abortos espontáneos, bajo peso al nacer e infertilidad masculina. Resulta alarmante saber que dosis muy pequeñas de este insecticida en embarazadas, son verdaderas bombas de tiempo. Los efectos principales en el feto surgen varios años después de la exposición materna a dosis estándar. Por ejemplo, el riesgo de contraer cáncer de mama en las hijas de madres que estuvieron expuestas, prácticamente, se cuadruplica después de la pubertad.

En paralelo, surgió otra controvesia por el uso del DES en medicina, explotando los potentes efectos parecidos a los estrógenos descubiertos originalmente por Dodds y sus colegas. Nancy Langston cuenta lo sucedido en su libro titulado Toxic Bodies publicado en el año 2010. En el año 1941 los médicos comenzaron a prescribir el DES como un sustituto del estrógeno para aliviar síntomas de la menopausia. En el año 1947 el organismo de regulación de medicamentos de los EE. UU. (FDA) aprobó el DES para tratar a mujeres embarazadas (supuestamente para reducir los riesgos de aborto involuntario) y como promotor de crecimiento en los animales de granja. El DES se promocionaba bajo la consigna de que el producto “hace que los embarazos normales sean más normales”.

Al igual que con el DDT, las evidencias comenzaron a indicar que el DES causaba problemas en la reproducción humana. En el año 1971, se produjo una serie de eventos que resultaron cruciales: la aparición en mujeres jóvenes de un tipo de cáncer vaginal raro que aparece en mujeres de edad avanzada. Dicha enfermedad ocurrió en las hijas cuyas madres habían recibido DES durante el embarazo. Ese mismo año la FDA finalmente desaconsejó la prescripción del DES a las embarazadas. Para entonces, al menos 3 millones de embarazos habían sido afectados en los Estados Unidos.

En Norteamérica el DES dejó de prescribirse para madres embarazadas a partir del año 1971 mientras que el uso de DDT en agricultura se prohibió un año más tarde. Uno podría pensar que 45 años más tarde tales amenazas para la salud deberían ser parte de la historia. Sin embargo, no es así dado que los efectos del DES y el DDT sobre el desarrollo fetal continúan hasta el día de hoy. Además, existen evidencias provenientes de experimentos efectuados en roedores de laboratorio que son alarmantes ya que muestran que dicho efecto podría extenderse a otras generaciones. Al mismo tiempo, ahora son abundantes otros compuestos que imitan al estrógeno. El BPA es un clásico ejemplo, cuyos efectos parecidos a los estrógenos fueron reportados por Dodds y su grupo de investigación 80 años atrás. En la actualidad se lo utiliza en la fabricación de plásticos de policarbonato, para el envasado de alimentos y bebidas; en resinas epoxi que suelen recubrir el interior de las latas y tubos de cobre para el agua. También está presente en los discos de DVD, las gafas para el sol y los dispositivos médicos. Está presente en forma casi universal en la sangre y la orina de la gente de los países industrializados. El BPA es solo un ejemplo. Otros ejemplos son los bifenilos policlorados (PCB) y los ftalatos

En forma general, y comparado con los adultos, la exposición al BPA se duplica en el caso de los niños y es 10 veces superior para los bebés en unidades de cuidados intensivos. El uso de BPA para biberones, ahora dejado de lado por muchos fabricantes, es de gran preocupación. En un experimento que resultó ser revelador, los niveles de BPA en orina aumentaron en más de dos tercios luego de que un grupo de 77 estudiantes de la Universidad de Harvard  bebieranlíquidos fríos de botellas de policarbonato durante una semana. Al menos en el caso de los biberones, varias naciones (incluyendo los Estados Unidos), han reconocido oficialmente los efectos tóxicos potenciales del BPA, a partir del año 2012.

Los trabajos efectuados en roedores de laboratorio por pioneros en el área como son Frederick vom Saal, Ana Soto y Carlos Sonnenschein, revelaron los efectos más significativos del BPA en la función reproductiva en ambos sexos. Los cambios más alarmantes se observaron en dosis bajas durante el desarrollo fetal. Otros estudios también arrojaron evidencia de que el BPA afecta negativamente a la reproducción humana. En el año 2011, el epidemiólogo De-Kun Li y sus colegas compararon directamente la calidad del semen en más de 200 hombres que trabajaban en fábricas en China, con los niveles de BPA en orina, , algunos de los cuales mostraron tener niveles 50 veces superiores a la línea de base. El aumento del BPA en orina se asoció en forma directa con la disminución de la calidad del semen.

Muchos estudios han vinculado al BPA y otros disruptores endocrinos con el aumento de la infertilidad y con mayores tasas de cánceres en el aparato reproductivo en hombres y mujeres. A pesar de que la evidencia en humanos es, en gran medida circunstancial, la misma fue corroborada a través de experimentos de laboratorio en roedores y primates.

Pero, ¿qué pasa con los sustitutos de estrógenos utilizados en las píldoras anticonceptivas? Algunos años atrás surgieron informes preocupantes sugiriendo que podrían aumentar el riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, un estudio más cuidadoso demostró que el uso de píldoras anticonceptivas está asociado con la detección más temprana del cáncer siendo, por lo tanto, beneficioso.

El etinilestradiol es el sustituto de estrógenos más utilizado. La molécula está compuesta de un núcleo básico de cuatro anillos de carbono y su estructura es semejante a la de la hormona natural estradiol. Por lo tanto quizás los disruptores endocrinos causan problemas porque tienen menos anillos de carbono. Por obra de la casualidad estos compuestos activan los receptores de estrógeno en las superficies de las células, sin embargo las diferencias estructurales las tornan perjudiciales. Este es un aspecto clave que se necesitainvestigar en el futuro.

Lamentablemente, las iniciativas políticas actuales del Congreso apuntan a restringir a la EPA. Las nuevas propuestas legislativas incluyen iniciativas específicas que van desde el cese del monitoreo de los disruptores endocrinos hasta el cierre completo de la agencia. La EPA, la cual ha venido luchando cuesta arriba, es el principal bastión que protege al público contra las toxinas ambientales. El cóctel tóxico de disruptores endocrinos que persiste en el medio ambiente muestra qué tan lejos tenemos que ir para lograr un control efectivo. Lo que se necesita es más investigación y más regulación, y no regresar a épocas donde se permitió el uso indiscriminado del DDT y el DES.


Robert Martin es Curador Emérito del Field Museum de Chicago y profesor adjunto en la Universidad de Chicago. Investigó extensivamente sobre la evolución de los primates y la biología reproductiva, y es autor de libro “How We Do It: The Evolution and Future of Human Reproduction”. La investigación básica sobre la que se basa este artículo se llevó a cabo durante una beca en el Stellenbosch Institute for Advanced Study.

Traductor: Eduardo Setti  @SettiEduardo

 

Cómo funciona la ciencia de acuerdo a DeGrasse Tyson

Imagen

El presente artículo es la traducción de un ensayo corto escrito por Neil DeGrasse Tyson y publicado en el Huffington Post a fines del año 2015. Neil es uno de los divulgadores de ciencia más conocido de los Estados Unidos por su gran elocuencia y claridad de pensamiento a la hora de transmitir sus conocimientos. No en vano es considerado por muchos como el digno sucesor del famoso astrónomo y astrofísico Carl Sagan.

Lo que es la ciencia, cómo y por qué funciona

Si eliges algunas verdades científicas de modo selectivo con el propósito de lograr beneficios culturales, económicos, religiosos o políticos, estás socavando los fundamentos de una democracia informada.

Neil Tyson

Neil deGrasse Tyson

La ciencia se distingue de todas las demás ramas del conocimiento humano por su capacidad de sondear y comprender el comportamiento de la naturaleza a un nivel que nos permite predecir con precisión, y a veces controlar, los resultados de fenómenos del mundo natural. La ciencia mejora nuestra salud, riqueza y seguridad, impactando hoy a más gente que en cualquier otro momento de la historia de la humanidad.

El método científico detrás estos logros puede resumirse en una frase, la cual se refiere exclusivamente a la objetividad:

Hacer lo que sea necesario para evitar engañarse a sí mismo pensando que algo es verdad cuando no lo es, o que algo no es cierto cuando en realidad lo es.

El uso de este concepto como forma de adquirir conocimiento no se arraigó hasta principios del siglo 17, poco después de las invenciones del microscopio y el telescopio. El astrónomo Galileo y el filósofo Sir Francis Bacon estuvieron de acuerdo: realizar experimentos para probar una hipótesis y asignar su confianza en función a la fuerza de las evidencias. Desde entonces, aprenderíamos más adelante a no reclamar el conocimiento de una verdad recién descubierta hasta que múltiples investigadores, y en última instancia la mayoría de los investigadores, hayan obtenido resultados consistentes entre sí.

Este código de conducta tiene consecuencias notables. No hay ninguna ley que prohíba publicar resultados equivocados o sesgados. Pero el costo por hacerlo es alto. Si tu investigación es revisada por colegas y nadie puede duplicar tus hallazgos, la integridad de tus trabajos en investigación quedará bajo sospecha. Si cometes un fraude, como es el de falsificar datos, y los investigadores posteriores sobre el tema lo descubren, tal revelación terminará con tu carrera.

Es así de simple.

Este sistema interno de auto-regulación que opera en la ciencia puede ser único entre las profesiones y no necesita del público, la prensa o los políticos para funcionar. Aún asi puede resultar fascinante ver cómo funciona este mecanismo. Para ello, basta con observar el flujo de trabajos de investigación publicados en revistas científicas con el aval de comités de revisión. En ocasiones, este lugar de cría de descubrimientos también se convierte en un campo de batalla donde la controversia científica se pone al descubierto.

La ciencia descubre verdades objetivas. Las mismas no son establecidas por ninguna autoridad predeterminada ni por ningún documento de investigación. La prensa, en un intento por lograr la primicia de una historia, puede engañar a la opinión pública acerca de cómo funciona la ciencia, al caratular un artículo científico recién publicado como “la verdad”, también quizás destacando el historial académico de los autores. De hecho, cuando se trabaja en la frontera del conocimiento (la cual es de naturaleza movediza), no existen verdades establecidas, por lo que los resultados de la investigación pueden conducir a cualquier lugar. Esto es así hasta que los experimentos terminan convergiendo en una dirección u otra – o en ninguna, en cuyo caso se confirma la ausencia del fenómeno.

Una vez que se establece una verdad objetiva por estos métodos, estudios posteriores no lo desmienten. No volvemos a la cuestión de si la Tierra es redonda; si el sol está caliente; si los seres humanos y los chimpancés comparten más del 98 por ciento de ADN; o si el aire que respiramos está compuesto por un 78% de nitrógeno.

La era de la “física moderna”, que se inició con la revolución cuántica de principios del siglo XX y la revolución de la relatividad, no descartó las leyes de Newton sobre el movimiento y la gravedad. Lo que hizo fue describir realidades más profundas de la naturaleza, exponiéndolas con mayor claridad con ayuda de métodos y herramientas de investigación más avanzados. Lo que hizo la física moderna fue limitar la física clásica a un caso especial de estas verdades más amplias. En los únicos casos donde la ciencia no puede asegurar verdades objetivas es cuando la misma se encuentra en la frontera pre-consenso de la investigación. La única vez que no pudo hacerlo fue antes del siglo 17, cuando nuestros sentidos, todos ellos inadecuados y sesgados, eran las únicas herramientas que teníamos a nuestra disposición para informarnos de lo que era y no era cierto en nuestro mundo.

Las verdades objetivas existen fuera de tu percepción de la realidad, como el valor de pi; E = mc2; velocidad de rotación de la Tierra; y que el dióxido de carbono y el metano son gases de efecto invernadero. Cualquier persona puede verificar estas afirmaciones, en cualquier momento y en cualquier lugar. Éstas afirmaciones son verdades, aunque creas o no en ellas.

Mientras tanto, las verdades personales son las que puedes atesorar pero que no tienes forma de convencer a otros que están en desacuerdo, excepto por la acalorada discusión, la coerción o por la fuerza. Estos son los fundamentos de la mayoría de las opiniones de la gente. ¿Es Jesús tu salvador? ¿Fue Mahoma el último profeta de dios en la Tierra? ¿Debe el gobierno apoyar a la gente pobre? ¿Es Beyoncé una reina cultural? Kirk o Picard? Las diferencias de opiniones definen la diversidad cultural de una nación y deben ser apreciadas en cualquier sociedad libre. A ti no tiene que agradarte el matrimonio gay. Nadie te obligará a casarte. Sin embargo, crear una ley que impida que los conciudadanos lo hagan es equivalente a imponer verdades personales a otros. Los regímenes políticos que intentan exigir que otros compartan sus verdades personales son, en casos extremos, dictaduras.

Nótese además que en la ciencia, la conformidad es un anatema para el éxito. Para los científicos que intentan avanzar en su carrera resultan irrisorias las persistentes acusaciones de que todos están tratando de ponerse de acuerdo. La mejor manera de hacerse famoso es introduciendo una idea que es contraria a la que prevalece en el ámbito de la investigación y que en última instancia se acepta en base a observaciones y experimentos. Esto asegura un desacuerdo saludable en todo momento mientras se trabaja en el borde sangrante del descubrimiento.

En el año 1863, cuando tenía asuntos más urgentes para atender, Abraham Lincoln (el primer presidente republicano) firmó la existencia de la Academia Nacional de Ciencias, basada en un Acta del Congreso. Este augusto organismo proporcionaría consejos independientes y objetivos a la nación sobre asuntos relacionados con la ciencia y la tecnología.

Hoy en día, otras agencias gubernamentales con misiones científicas cumplen propósitos similares, incluyendo la NASA, que explora el espacio y la aeronáutica; NIST, que explora las normas de medición científica en las que se basan todas las demás mediciones; DOE, que explora la energía en todas las formas utilizables; y NOAA, que explora el tiempo y clima de la Tierra.

Estos centros de investigación, así como otras fuentes confiables de ciencia publicada, pueden capacitar a los políticos y permitir que lleven a cabo un gobierno ilustrado e informado. Pero esto no sucederá hasta que los responsables y las personas con capacidad de voto lleguen a comprender cómo y por qué funciona la ciencia.

Sobre el autor: Neil deGrasse Tyson, autor del libro StarTalk y Bienvenido al Universo (entre otros), es astrofísico dentro del Museo Americano de Historia Natural. Su programa de radio StarTalk se convirtió en el primer programa de televisión basado en la ciencia, ahora en su tercera temporada con el Canal del National Geographic.

Traductor: Eduardo Setti

 

La ciencia vs. las afirmaciones pseudocientíficas

Imagen

ukJkpAh.jpgA grandes rasgos, la posición de la gente con respecto a la ciencia puede dividirse en cuatro grupos: los que conocen de ciencia y respetan sus conclusiones, los que conocen de ciencia pero que por cuestiones de creencia niegan algunas de sus teorías,  los que desconocen de ciencia pero que aceptan sus teorías; y los que desconocen de ciencia y rechazan sus contribuciones a la sociedad. Los conspiranoicos y los que promueven las pseudociencias pertenecen mayoritariamente al último grupo, aunque, como se verá en el transcurso de este escrito, en ocaciones, algunos miembros del segundo grupo (alguno de ellos, científicos) dañan la ciencia diseminando conceptos o datos que no están de acuerdo a la opinión consensuada de los científicos. Lo que sigue de esta entrada es una copia textual de lo que figura en la última sección del primer capítulo del libro Temas de Ciencia en la Salud.

Cómo detectar las afirmaciones pseudocientíficas

En la época pre internet, la mayoría de las noticias de los grandes descubrimientos nos llegaban a través de los periódicos, la televisión, la radio o de la charla informal con un amigo. En base a lo que leíamos o escuchábamos y dependiendo de nuestra capacidad de creer a prima facie, generalmente le pegábamos a la noticia el cartel de “disparate” o “interesante”. En aquella época resultaba extremadamente difícil determinar si las noticias eran verídicas o estaban distorsionadas.

En la actualidad, la situación es radicalmente diferente ya que las noticias, salvo raras excepciones, nos llegan por internet, ya sea a través del periódico digital de cada mañana, la lectura de nuestros blogs preferidos o simplemente en los buscadores de internet. Como es lógico, el principal objetivo del que escribe una noticia es que la leamos. Dado que para lograr este objetivo los editores, con frecuencia, usan titulares impactantes, no debería sorprendernos que muchos de los titulares de noticias científicas estén distorsionados.

A diferencia de lo que ocurre con las noticias comunes donde la veracidad se confirma cotejándolas con fuentes similares, las noticias científicas deberían poderse comparar con el artículo que le dio origen. Dado que no existen motivos para que las noticias de índole científica no brinden acceso a las fuentes originales, deberíamos “tomar con pinzas” las noticias que no cumplan con este requerimiento.

En caso de poderse acceder al artículo original, el segundo paso es adquirir una idea acerca de la seriedad del estudio. Para ello es necesario determinar si la revista donde apareció el estudio es de publicación libre (es decir, donde se publican todos los artículos que le llegan al editor) o es una revisada por expertos. Este simple acto permite hacer una categorización rápida de la información y adquirir una idea de si la misma es de origen científico o, posiblemente, pseudocientífico. Los científicos, para obtener credibilidad en su comunidad, publican sus hallazgos en revistas aprobadas por sus pares, en tanto los pseudocientíficos, dado que no desean que sus afirmaciones sean expuestas a la opinión de gente especializada, publican sus “descubrimientos” en revistas falsas o que no requieren examinación.

Con frecuencia, una manera eficiente de aprender sobre un tema es mirando videos en YouTube. Esta nueva modalidad de obtener información adquirió gran popularidad en los últimos años al punto que quizás, hoy día, sea la fuente de aprendizaje más importante que existe fuera del ámbito académico. La lógica detrás de este fenómeno obedece a que el objeto de estudio puede abordarse desde la comodidad del hogar, a un ritmo personalizado. Sin embargo, esta manera de informarse conlleva el riesgo propio de la internet, es decir, la de inadvertidamente optar por la fuente de información menos apropiada ya que cualquier usuario de YouTube, puede “colgar” un video.

Como ocurre con otras fuentes de internet, para asegurarnos de que nos informamos correctamente, es aconsejable primero analizar y valorar su credibilidad. La mejor manera de lograrlo es buscando en internet las credenciales de la persona que da la charla, que emite una opinión o que participa del debate. Generalmente basta con tipear en Google el nombre de la persona y las palabras claves correspondientes para saber si quien buscamos es un profesional reconocido en el área, uno desconocido pero que ha publicado sobre el tema o alguien que no está vinculado a la ciencia. Si la persona es mediática o muy conocida en su área, es probable que su biografía esté en Wikipedia; en cuyo caso es aconsejable darle una leída rápida. Este ejercicio simple de llevar a cabo es sumamente útil ya que podría evitar que pasemos horas frente al ordenador sin sacarle el debido provecho o que adquiramos conceptos erróneos sobre el tema que nos interesa. En ocasiones, las biografías incluyen detalles extracurriculares que sirven como elementos de juicio para evaluar la idoneidad del que expone.

Esto es particularmente importante en casos que queramos informarnos sobre tópicos altamente politizados, vinculados a la religión o la salud. Por ejemplo, si resolviésemos adquirir una idea de lo que sucede con el tema del cambio climático, ¿estamos interesados en escuchar lo que piensa un periodista o un político sin formación en ciencia cuya visión sobre el tema puede estar comprometida por factores extra científicos? Similarmente, si deseásemos conocer las últimas teorías científicas sobre el origen de la vida en la tierra, ¿queremos escuchar las evidencias que presenta un creacionista en contra de la teoría de la evolución o a favor de que la tierra tiene menos de 10.000 años de antigüedad? En el área de la salud, ¿nos interesa escuchar a una persona ajena a la ciencia hablando sobre un producto que cura en base a un mecanismo biológico desconocido y cuya efectividad se apoya en testimonios personales?

A pesar de que en ciencia el prestigio del científico es importante, mi experiencia apunta a que muchas veces es riesgoso establecer la utilidad de una presentación en YouTube solo en base a los títulos o galardones del que expone. Por ejemplo, es lógico pensar que un premio Nobel de física hablando sobre la problemática del cambio climático podría darnos una visión profunda, quizás distinta, sobre el tema. Sin embargo, como lo demostró Ivar Giaever hablando sobre el calentamiento global, no es lo mismo un premio Nobel hablando sobre un tema en su área de especialización que hablando sobre un tema ajeno a su especialidad.

Ivar Giaver

Ivar Giaever.

Ivar Giaever, premio Nobel de física, comenzó una charla sobre el calentamiento global diciendo que nunca le había prestado atención al problema del cambio climático y que en esa oportunidad iba a presentar lo que había aprendido luego de hacer algunas búsquedas en Google durante medio día (19). Luego de dejar en claro su postura política al criticar a los del partido opositor, presentó datos simples (acompañados de comentarios infantiles) que apoyaban su postura de que el calentamiento global era un invento con carácter religioso y tintes pseudocientíficos. El físico de origen noruego, amparado por sus logros en ciencia, en media hora intentó ridiculizar a más del 92% de los miles de científicos especializados en climatología que piensan de que el calentamiento global no solo existe sino que es el producto de la actividad del hombre. Algo similar ocurrió con el laureado Linus Pauling cuando, apoyado en datos pseudocientíficos, comenzó a promover la idea de que dosis elevadas de vitamina C podían curar el cáncer.


Si le gustó el contenido de este escrito también podría interesarle el tema “Los peligros de creer en las pseudociencias“.

 

Shkreli, el empresario más repudiado del sector farmacéutico

Imagen

Su nombre es Martin, su apellido, Shkreli. Quizás la mayoría de ustedes no sepa de quien se trate, sin embargo, no hay persona que trabaje en la industria farmacéutica que no lo identifique. En el ambiente, su nombre es poco menos que una mala palabra. No en vano este joven de apenas 34 años se ganó el mote de ser el empresario más odiado del sector farmacéutico. Para no restarle suspenso al resto del escrito, aquí no voy a decir lo que hizo sino señalar que la semana pasada un jurado de Nueva York lo condenó a 20 años de cárcel por fraude.

Image result for shkreli pics

Martin Shkreli

La industria farmacéutica posee un bajo nivel de aprobación en la población. Este hecho hace que personajes como Martin no sean bienvenidos ya que ayudan a debilitar aún más la maltrecha credibilidad del sector. Quien haya leído mi entrada anterior acerca del precio de los medicamentos y la compare con la presente, se dará cuenta que la magnitud del daño causado por Shkreli, merecidamente repudiado por su comportamiento carente de ética, en realidad, no dista mucho de la magnitud del perjuicio ocasionado por el antiguo CEO de Valeant. Para poder entender de lo que estoy hablando y apreciar mejor lo que sigue del escrito, antes de continuar es aconsejable que lean primero el artículo “El precio de los medicamentos”.

El caso Valeant y los buitres financieros (continuación)

Teniendo presente lo sucedido en el caso Valeant, imaginemos lo que sucedería si la posición de CEO de una empresa farmacéutica la ocupase alguien proveniente del sector bursátil, con la audacia propia de Christian Bale en la película The Big Short y la autoestima de Sheldon Cooper (uno de los personajes de la serie The Big Bang Theory). En realidad este caso, que en apariencia parece hipotético, ya se dio en la práctica cuando Martin Shkreli, un joven de 32 años con el título de Licenciado en Administración de Empresas decidió fundar la empresa Retrophin en el año 2011.

La historia de Shkreli que lo asemeja al personaje de Sheldon Cooper comenzó cuando, a la tierna edad de 17 años, decidió entrar a trabajar como becario en una conocida firma de administración de fondos de alto riesgos de Nueva York. Considerando el rumbo que iría a tomar su vida profesional varios años después, allí Shkreli tuvo una experiencia de vida que iría a marcarlo por el resto de sus días. En un golpe de genialidad, suerte o un acto de mala conducta, le sugirió a su jefe que haga el “shorting” de Regeneron Pharmaceuticals, una empresa que en ese momento tenía en estudios clínicos un fármaco para adelgazar y cuyos resultados aún no se conocían. En el mercado bursátil, “shorting o short-selling” es cuando alguien apuesta a que las acciones de una empresa va a caer y luego hace dinero cuando las acciones de la empresa colapsan (13).

Siguiendo los consejos de Shkreli, su jefe hizo el shorting de la compañía y ganó dinero. Este hecho le permitió al joven ganarse la estima de su jefe, Jim Cramer, un conocido personajes de la televisión americana y al mismo tiempo adquirir cierta reputación dentro del pequeño círculo en el que trabajaba. Sin embargo, su “acierto” puso en alerta a la Comisión de Bolsas y Valores de los Estados Unidos ya que existía la posibilidad de que el acierto hubiese sido producto de una maniobra prohibida en el sector bursátil conocida como “inside trading”. Este término se emplea cuando alguien obtiene información confidencial de una empresa (generalmente antes de que se den a conocer los resultados de los estudios clínicos) y lo usa para beneficio propio, ya sea haciendo el “shorting” o comprando o vendiendo acciones.

Luego de trabajar brevemente como analista en una empresa de servicios de inversión, a los 26 años Shkreli decidió que era hora de finalmente desplegar su talento y conocimiento en el área bursátil. Primero fundó Elea Capital Management, y tres años después MSMB Capital Management, dos firmas de administración de fondos de alto riesgos. Como líder de MSMB Capital Management Shkreli, junto a su amigo Marek Biestek (y cofundador de la empresa) comenzaron a hacer el shorting de algunas empresas de biotecnología y a desprestigiarlas en salas de chat dedicadas al sector bursátil. La avidez por el dinero y la falta de moral, los llevó a enviar cartas a la FDA pidiendo que no se aprueben los productos de empresas a las que ellos le habían hecho el short-selling.

Tiopronina

Tiopronina

Se puede decir que Shkreli no conocía el aspecto científico del desarrollo de medicamentos, sin embargo, también se puede afirmar que no era completamente ajeno al sector farmacéutico ya que parte del éxito de su estrategia basada en el short-selling se debía a su capacidad de interpretar los resultados de estudios clínicos y de encontrar posibles falencias o inconsistencias en los datos. Tras haber hecho dinero con la compra y venta de acciones de empresas de biotecnología durante varios años, a los 28 años de edad Martin Shkreli decidió pisar firme en el sector farmacéutico. Para lograr su meta, se colgó el título de empresario farmacéutico y fundó Retrophin, una empresa dedicada a la compra y desarrollo de fármacos para tratar enfermedades graves.

Related imageSu popularidad como CEO comenzó a aumentar, especialmente una vez que dio a conocer su nueva política empresarial ya que era, ni más ni menos, una copia de la que había implementado Pearson tres años antes en Valeant. Una vez al mando de Retrophin, compró de Mission Pharmacal los derechos de venta de la tiopronina (un fármaco que se usa para la prevención de cálculos en los riñones de los que sufren de cistinuria) y le elevó su precio de 1,5 dólares a 30 dólares por comprimido; un aumento equivalente al 2.000% (14). Curiosamente, Valeant en el año 2014 había comprado los derechos de venta de la penicilamina (conocida como cuprimina), un fármaco de estructura similar a la tiopronina, y elevado su precio en un 5.700% (15).

Penicilamina

Penicilamina

El directorio de Retrophin, viendo el comportamiento inmaduro de su CEO, decidió reemplazarlo en septiembre del año 2014. Shkreli, lejos de amedrentarse, en febrero del año 2015 decidió fundar Turing Pharmaceuticals y continuar con la misma estrategia empresarial. El prestigio de empresario exitoso ganado como dueño de MSMB Capital Management le permitió juntar rápidamente 90 millones de dólares. Con este dinero compró de Impax Laboratories los derechos de venta de la pirimetamina (comercializado bajo el nombre de Daraprim), un medicamento fuera de patente utilizado en el tratamiento de la toxoplasmosis, la malaria y el virus del Sida (16). Shkreli procedió entonces a incrementar el precio del medicamento llevándolo de 13.5 a 750 dólares por comprimido. Este hecho generó un gran revuelo mediático en los Estados Unidos al punto de despertar el interés de las principales figuras políticas del país. Pese a las críticas recibidas por médicos, grupos de defensa al paciente y la sociedad en general, en noviembre del 2015, Turing Pharmaceuticals confirmó que no  bajaría el costo del medicamento pero que pondría en práctica programas de asistencia al paciente. Shkreli, defendió su postura diciendo “si hay una compañía que vende un Aston Martin al precio de una bicicleta y nosotros compramos esa compañía y lo vendemos al precio de un Toyota, no creo que deba considerarse un crimen” (17).

Pirimetamina

Pirimetamina

A los 33 años el joven empresario parecía estar en el oráculo de los Dioses ya que había hecho mucho dinero y era CEO de una compañía que prometía seguir los pasos de Valeant. Sin embargo, su ambición no le permitió detenerse allí y disfrutar de sus logros sino que lo impulsó a tomar nuevos desafíos. En noviembre del año 2015 compró la mayor parte de las acciones de KaloBios Pharmaceuticals y asumió el cargo de CEO de la empresa, manteniendo su cargo en Turing Pharmaceuticals. Sin embargo, a mediados del 2015 la vida de Shkreli y sus aspiraciones de grandeza comenzaron a desgranarse cuando el directorio de Retrophin lo demandó por 65 millones de dólares, acusándolo por irregularidades financieras cometidas durante el período en que se había desempeñado como CEO de la empresa. En diciembre del mismo año fue arrestado y acusado por fraude bursátil y por llevar a cabo operaciones bajo un “esquema Ponzi” (18).

Lo sucedido con Valeant y Turing Pharmaceuticals sirvió para elevar la temperatura de una cuestión que venía calentándose desde mediados de la primera década del 2000. La caída de las acciones de Valeant  (en menos de un año se devaluaron más de 10 veces), el alejamiento de Michael Pearson como CEO y el arresto de Martin Shkreli fueron hechos que la comunidad científica tomó con cierto beneplácito y significaron un guantazo a una estrategia empresarial especulativa cuyo efecto era y es encarecer la medicina, sin agregarle valor.


Quien tenga interés en conocer más sobre el tema, puede consultar el libro “Temas de Ciencia en la Salud“.

 

 

 

Del gas mostaza a la inmunoterapia, una breve historia

Imagen

A nivel mundial, aproximadamente 33 millones de persona tienen cáncer y cada año mueren más de 8 millones a causa de la enfermedad. Ese es el principal motivo por el cual, pese al tiempo, dinero y  esfuerzo invertidos en investigación, encontrar la cura del cáncer continúa siendo uno de los grandes desafíos de la investigación biomédica. A principios de los 70, cuando Richard Nixon le declaró la “guerra” al cáncer, muy pocos hubiesen predicho que la lucha contra la enfermedad continuaría siendo tan feroz como al principio y que la comunidad científica hubiese tenido que conformarse con ganar pequeñas batallas en vez de hacerlo con un golpe definitivo y letal.

GAS MOSTAZA

Gas mostaza

Este hecho obedeció a que muchas de las predicciones sobre la posible evolución de la “guerra” contra el cáncer se hicieron en base a un conocimiento muy limitado del “enemigo” y a una sobreestimación de lo que se supone que la ciencia debería lograr con el aporte de grandes cantidades de dinero. Décadas de investigación en el área, dejó en evidencia que el cáncer es un enemigo más sofisticado de lo que se pensaba ya que hoy se sabe que la enfermedad usa estrategias insospechadas de defensa y ataque que, con frecuencia, le asegura el triunfo. También puso en evidencia de que la celeridad con que se desarrollan nuevos medicamentos contra el cáncer está determinado por el tiempo que tarda la ciencia en esclarecer los mecanismos biológicos de la enfermedad y el tiempo que lleva en trasladar ese conocimiento a la clínica.

Mustina o clormetina

Mustina o clormetina

El comienzo de la era moderna de la quimioterapia se remonta al año 1942, cuando Gustaf Lindskog decidió usar la mustina o clormetina (un compuesto relacionado al gas mostaza usado extensamente en la segunda guerra mundial) para tratar un paciente con linfoma no Hodgkin (1). La mustina es un compuesto químico extremadamente irritante para la piel, los ojos y las mucosas, cuya toxicidad proviene de la capacidad que tiene de modificar la estructura del ADN. Seis años más tarde, Sídney Farber, considerado el padre de la quimioterapia moderna, usó con cierto éxito la aminopterina en el tratamiento de 14 niños con leucemia linfoblástica aguda (2).

La aminopterina es un compuesto sintético, perteneciente al grupo de los antifolatos, que afecta la división celular bloqueando reacciones biológicas que son esenciales para la síntesis del ADN y ARN. La elevada toxicidad de la mustina y aminopterina fue el principal motivo por el cual estos dos compuestos no se usaron extensamente en tratamientos oncológicos. Sin embargo, ambos productos químicos ocupan un lugar importante en la historia de la oncología ya que ayudaron a establecer el concepto de que el cáncer podría llegar tratarse exitosamente por medios químicos.

Aminopterina

Aminopterina

Los años 60 y 70 fueron dos décadas extremadamente fértiles para la oncología ya que durante ese período se descubrió una gran cantidad de productos con fuertes propiedades anticancerígenas. De todos, el cisplatino quizás sea el más destacado por su gran actividad contra el cáncer de testículos y ovarios. Durante este período es cuando los oncólogos comenzaron a darse cuenta que el cáncer no era una enfermedad que iría a derrotarse con facilidad ya que además de necesitar fármacos extremadamente tóxicos para el organismo, el cáncer tenía la capacidad de cambiar su biología y volverse resistente a los tratamientos. Algunos de los problemas asociados a la monoterapia, llevó a que los médicos James Holland, Emil Freireich y Emil Frei, desarrollen el concepto de lo que hoy se conoce como quimioterapia combinada o poliquimioterapia. El primer régimen de quimioterapia combinada exitoso, conocido como MOPP, lo llevaron a cabo los doctores Vincent DeVita y George Canellos para tratar los linfomas Hodgkin y no Hodgkin, en el año 1963 (3).

En un principio, el desarrollo de fármacos antineoplásicos se enfocó en encontrar compuestos con propiedades citotóxicas. Dado que muchos de los mecanismos biológicos que afectan a las células malignas también afectan a las células normales, la mayoría de los fármacos oncológicos que pasaron a formar parte de la farmacopea durante la segunda mitad del siglo 20, son altamente tóxicos para el paciente.

A medida que se adquirieron nuevos conocimientos sobre la biología del cáncer, los científicos comenzaron a desentrañar los procesos biológicos que diferencian las células malignas de las sanas. Ese conocimiento permitió la identificación de dianas moleculares (proteínas y genes) que son importantes en la biología del cáncer y el desarrollo de fármacos con capacidad de interferir selectivamente con las mismas. A diferencia de los tratamientos originales que iban dirigidos a una amplia franja de la población, los tratamientos llevados a cabo con los nuevos fármacos van dirigidos a pacientes cuya enfermedad está perfectamente caracterizada a nivel molecular.

Cisplatino

Cisplatino

Las terapias que incluyen estos medicamentos, conocidas como terapias dirigidas contra el cáncer, se inició en el año 1977 con la introducción del tamoxifeno, originalmente aprobado para el tratamiento de cáncer de mamas avanzado. Con el tiempo, los investigadores se dieron cuenta que el medicamento era efectivo solo en mujeres cuyas células tumorales contenían receptores específicos de estrógeno (conocidos como tumores RE-positivos). En este tipo de tumores mamarios las células proliferan por acción de los estrógenos sobre sus receptores. El tamoxifeno pertenece al grupo de lo que se conoce como moduladores selectivo de los receptores estrogénicos (o MSRE) ya que su actividad antiproliferativa obedece a que actúa inhibiendo los receptores de estrógeno (4).

tamoxifeno

Tamoxifeno

En la actualidad hay numerosas terapias dirigidas, aunque aquí, por una cuestión de brevedad, voy a mencionar una que dejó impresionada a la comunidad científica a principios del siglo 21. Me refiero a la entrada al mercado del imatinib, un fármaco sumamente exitoso aprobado originalmente para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC).

El imatinib, aprobado por la FDA en el año 2001, inhibe una quinasa (específicamente, una tirosina quinasa) que está presente solo en célula que poseen un gen producto de una anormalidad genética, conocido como gen de fusión BCR-ABL (5). El gen BCR-ABL (el cual, en realidad, es un oncogén) codifica la síntesis de una quinasa mutada que está activada en forma permanente (es decir, no necesita recibir una señal química para su activación); fenómeno que conduce a una proliferación celular continua. El imatinib no cura la enfermedad ya que el paciente debe tomar el medicamento de por vida, sin embargo, su uso le permite, al 90% de los afectados por esta anormalidad genética (conocida como cromosoma Filadelfia), mantener la enfermedad bajo control en forma indefinida.

Imatinib

Imatinib

El desarrollo de las terapias dirigidas (TD), también conocidas como medicina de precisión o terapias dirigidas molecularmente, permitió dar un gran paso en la lucha contra el cáncer y es en la actualidad donde se centra la mayor parte del esfuerzo en el descubrimiento de nuevos fármacos oncológicos. La prueba está en que, en los Estados Unidos, ya se han aprobado más de 70 TD en los últimos 30 años (6). La mayoría de las TD se basan en compuestos químicos (moléculas pequeñas) o anticuerpos monoclonales (moléculas biológicas de alto peso molecular) que, en general, no intentan matar a la célula tumoral sino detener su crecimiento (medicamentos citostáticos). Los fármacos de origen químico, dado que pueden atravesar la membrana celular (debido a que son pequeños), se diseñan para que interactúen preferentemente con blancos biológicos que están dentro de la célula. Contrariamente, los anticuerpos monoclonales se diseñan para que se unan a moléculas biológicas que están fuera de la célula o en su superficie ya que se sobreentiende que, por ser moléculas gigantes, no podrán atravesar la membrana celular.

La falta de un medicamento oncológico que lo cure todo, con frecuencia, lleva a que muchas personas piensen que existe una falta de correlación entre el tiempo y dinero invertidos con el progreso en el área. Sin embargo, dado que en ciencia los resultados obtenidos nunca son totalmente negativos, el conocimiento adquirido con los medicamentos fallidos nos ha permitido profundizar en el entendimiento no solo de la biología del cáncer sino también de nuestra propia biología. Este conocimiento es el que en la actualidad está permitiendo el desarrollo de nuevos fármacos oncológicos, muchos de los cuales van dirigidos contra los mecanismos que el sistema inmunológico (SI) dispone para evitar atacar a los tejidos sanos (mecanismos de autorregulación), y que las células malignas logran utilizar para poder prosperar.

Esta nueva modalidad de enfrentar al cáncer, conocida como inmunoterapia, es una de las últimas herramientas que la ciencia ha incorporado a la lucha contra el cáncer y es el tema que voy a tratar brevemente en lo que resta de este capítulo. Como podrán comprobar, estos medicamentos no son la bala mágica que destruyen al cáncer, sino fármacos de baja toxicidad (relativo a la quimioterapia) que están pasando a formar parte de un cóctel de compuestos que mejoran sustancialmente la expectativa de vida de los enfermos.

Inmunoterapia

Imagen sacada de Fred Hutchinson CRC

La inmunoterapia oncológica engloba a tratamientos que intentan activar al SI para que destruyan los tumores. De acuerdo a la metodología que usan, los tratamientos se dividen en celulares y farmacológicos. Los tratamientos del primer tipo, conocidos como transferencia adoptiva de linfocitos (TAL), consiste en sacar los linfocitos del paciente con cáncer, hacer que se reproduzcan en el laboratorio en condiciones especiales para aumentarles su afinidad hacia las células tumorales y reinsertarlos nuevamente en el paciente. Cuando a los linfocitos se les aumenta la afinidad hacia las células malignas por medios genéticos, la TAL toma el nombre de CAR-T (del inglés chimeric antigen receptors of T cells). En la actualidad, los tratamientos experimentales basados en la tecnología CART-T son los que están acaparando la mayor parte de la atención de la comunidad científica especializada en el área tanto por su gran efectividad como por sus efectos tóxicos potenciales (7).

Los tratamientos del segundo tipo, aumentan la respuesta inmunológica al cáncer a través del uso de fármacos diseñados para que se unan a las células tumorales o a las células del SI. En este capítulo voy a referirme a la inmunoterapia de origen farmacológico y, dentro de esta categoría, solo a los fármacos que modifican el funcionamiento del SI, ya sea reactivando las células del SI que han quedado “dormidas” o favoreciendo su activación.

Antes de entrar de lleno en el tema de interés tengo dos noticias que darles, una mala y otra buena. La mala es que el tema tiene un cierto grado de complejidad por involucrar conceptos relacionados al sistema biológico más complejo del cuerpo humano (el SI). La buena es que si nos limitamos a los conceptos básicos que relacionan al SI con el cáncer, podremos entender el funcionamiento de la inmunoterapia y el porqué de su importancia como herramienta para combatir dicha enfermedad.


Si le interesa el tema y desea obtener más información, puede encontrarla en el libro Temas de Ciencia en la Salud.

La llegada de las vacunas personalizadas contra el cáncer

Imagen

El uso de las vacunas figura entre los grandes logros de la medicina ya que permitió el control de enfermedades que en el pasado diezmaron poblaciones enteras. Pese al tremendo impacto que tuvo en la mortalidad de la población, el éxito quedó confinado principalmente a la prevención de enfermedades causadas por microorganismos. Esto se debe al mecanismo propio con que operan las vacunas, el cual se basa en estimular el sistema inmune (SI) para que responda a los microorganismos (bacterias y virus), los cuales se caracterizan por poseer en su superficie moléculas biológicas completamente distintas a las presentes en células humanas.

Image result for vacuna cancer imagesEstas moléculas características de cada microorganismo, conocidas como antígenos, tienen la propiedad de estimular la producción de anticuerpos por parte del SI cuando se las inyecta. Los anticuerpos son los que se adhieren a los microorganismos, sirviendo como marcadores para que luego ciertas células del SI identifiquen a los invasores y lo destruyan. El uso de vacunas en oncología, quedó limitado en un principio a la prevención de cánceres originados por la acción indirecta de ciertos virus. Este es el caso de las vacunas dirigidas contra los virus de la hepatitis B y del papiloma humano (VPH), las cuales sirven para reducir la incidencia del cáncer de hígado y del desarrollo del cáncer cervical, respectivamente.

La idea de poder desarrollar vacunas terapéuticas (es decir, en la cura y no en la prevención) contra el cáncer comenzó a tomar fuerza cuando los avances en biología estructural permitió determinar que la superficie de las células malignas, además de contener las mismas moléculas biológicas que las células humanas, contienen otras que son características del tipo de tumor (conocidas como neoantígenos). Este hecho abrió la posibilidad de que una vez identificados los neoantígenos, estos puedan producirse en forma artificial e inyectarse con la esperanza de que generen una respuesta inmunológica capaz destruir las células malignas.

Lo que sigue de esta entrada es la traducción de un artículo escrito por Eidi Ledford publicado en la revista Science, el cual recoge la opinión de varios expertos en el área de la inmunología oncológica, referidas a dos ensayos clínicos pequeños que han demostrado el gran potencial que tiene el uso de vacunas terapéuticas personalizadas en oncología. Este artículo toma mayor importancia ya que coincide con la noticia reciente de que CIMAvax, una vacuna desarrollada por científicos cubanos dirigidas contra el cáncer de pulmón, ya ha sido probada en más de 5.000 individuos con resultados sorprendentes.

Las vacunas personalizadas contra el cáncer muestran indicios de eficacia

De acuerdo a los resultados de dos ensayos clínicos pequeños, las vacunas diseñadas para adaptarse al conjunto particular de mutaciones del cáncer de una persona parecen haber evitado los tumores en un puñado de pacientes.

Las vacunas están descriptas en los artículos publicados en la revista Nature del 5 de julio[1, 2]. Los estudios son los primeros en informar que el enfoque (que está ganando apoyo en la academia y la industria) podría combatir el cáncer en seres humanos. Estos estudios también sugieren formas de aumentar el poder de las vacunas cuando se las combina con tratamientos dirigidos al sistema inmunológico, llamados inmunoterapias.

Según Cornelis Melief, un inmunólogo del Centro Médico de la Universidad de Leiden en los Países Bajos y autor de un comentario que acompaña a los documentos,  “es potencialmente un cambio de juego”. “Los dos trabajos indican que los pacientes realmente experimentaron beneficios clínicos”.

Las vacunas son, en principio, similares a las utilizadas contra las enfermedades infecciosas: contienen los componentes únicos de un organismo extraño (en este caso, las células cancerosas) y se mezclan con agentes que estimulan una respuesta inmunológica*. La mezcla se inyecta posteriormente en el paciente con la esperanza de que desencadene un ataque inmunológico lo suficientemente fuerte como para vencer al invasor.

En el caso de las vacunas personalizadas contra el cáncer, los componentes están adaptados para cada paciente y se administran una vez que el cáncer ya se hizo presente (en lugar de tratar de prevenir su aparición)**.

Buscando una respuesta

En estos estudios, los investigadores comenzaron con la secuenciación de los genes que codifican las proteínas presentes en la superficie de las células tumorales de cada paciente. Luego, seleccionaron las proteínas mutantes que tenían más probabilidades de generar una respuesta inmunológica y las utilizaron como base para las vacunas.

Un grupo dirigido por Catherine Wu del Instituto del Dana-Farber Cancer Institute de Boston, vacunó a seis individuos con melanoma, un tipo de cáncer de piel. Formularon para cada persona una vacuna conteniendo hasta 20 fragmentos de proteínas asociadas con las mutaciones presentes en sus tumores [1]. Los participantes, los cuales habían sido operados para extirparles el tumor, tenían alto riesgo de reincidencia de cáncer y no debían recibir más tratamientos a menos que el mismo vuelva. De acuerdo a la Dra. Wu, la recidiva*** ocurre típicamente en aproximadamente la mitad de todos los pacientes con melanoma.

Dos años más tarde, cuatro de los seis pacientes no habían experimentado el regreso de sus tumores. En los dos restantes, aunque los tumores crecieron, ambos experimentaron una remisión completa cuando se los trató posteriormente con una droga que estimula el sistema inmunológico, bloqueando una proteína conocida como PD-1****.

El segundo grupo, dirigido por Ugur Sahin, un médico que estudia inmunología tumoral y genómica del cáncer en la Universidad de Mainz, en Alemania, trató a 13 pacientes con melanoma con vacunas que contenían ARN que codifican hasta 10 proteínas mutadas en cada paciente [2]. Los ocho pacientes que no tenían tumores visibles en el momento de la vacunación permanecieron libres de tumores más de un año después.

Los tumores de los otro cinco participantes se habían propagado para cuando recibieron la vacuna. Tras la misma, los tumores se contrajeron en dos de ellos, pero luego resurgieron en un paciente. Un tercero experimentó una remisión completa después del tratamiento posterior con un inhibidor de PD-1***.

Futuros desafíos

Ya se ha demostrado que las vacunas personalizadas contra el cáncer provocan respuestas inmunitarias en humanos[3]. Sin embargo, estos nuevos ensayos clínicos son los primeros en evaluar si estas respuestas inmunológicas pueden combatir con éxito los tumores. A pesar de que se efectuaron en un número pequeño de pacientes y de que carecían de un grupo control, los resultados son alentadores, dice Robert Schreiber, un inmunólogo de la Universidad de Washington en San Luis, Misuri (EE. UU.). El investigador aclara que ya se están llevando a cabo estudios clínicos más grandes a nivel académico e industrial y que los científicos están particularmente interesados ​​en combinar las vacunas con los inhibidores de PD-1. Schreiber dice “estoy convencido de que las vacunas personalizadas son el camino a seguir”.

Esta área enfrenta aún desafíos, entre ellos el tiempo que se requiere para producirlas ya que los dos equipos tardaron aproximadamente tres meses en formular y fabricar sus vacunas; demasiado tiempo de espera para muchos tipos de cáncer. Sin embargo, ambos grupos dicen que podrían acelerar el proceso a medida que aumenta la demanda. Wu estima que la espera podría reducirse a seis semanas.

Tampoco está claro cuántos tipos de cáncer responderán a este tipo de tratamiento. Las vacunas contra el cáncer pueden funcionar mejor si se dirigen a varias mutaciones, ya que así disminuye la posibilidad de que un tumor se vuelva resistente a la vacuna por la pérdida de una mutación en particular. Los genomas de las células de melanoma tienden a llevar muchas mutaciones. Este hecho le permite tener varias opciones a los investigadores que diseñan las vacunas. Sin embargo, algunos cánceres presentarán menos vías de ataque. Wu dice, “tenemos que pensar en cómo lanzar un ataque en varios frentes. ¿Cuántos frentes? Aún no lo sabemos”.

Sahin dice que con una avalancha de ensayos clínicos esperando, los investigadores lentamente van a poder determinar los cánceres que son más adecuados para este enfoque y la mejor manera de combinar las vacunas con otros tratamientos. “Estamos entrando en la siguiente fase de la inmunoterapia oncológica racional”, concluye Sahin.


  1. Ott, P. A. et alNature http://dx.doi.org/10.1038/nature22991 (2017).
  2. Sahin, U. et alNature http://dx.doi.org/10.1038/nature23003 (2017).
  3. Carreno, B. M. et alScience 348803808 (2015).
  • Nota del traductor: Conocido como adyuvantes. En estos casos se usa un producto sintético conocido como Hiltonol o poli ICLC.

** Nota del traductor: es decir, son vacunas terapéuticas, no profilácticas.

***Nota del traductor: recidiva es una terminología médica que se refiere a la reaparición de una enfermedad poco después del período de convalecencia.

****Nota del traductor: Programmed Cell Death Protein 1.