Ética en el uso de animales de laboratorio

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“El fisiólogo no es un hombre común. Es un hombre instruido, un hombre poseído y absorbido por una idea científica. No escucha los gritos de dolor del animal ni la sangre que fluye. No ve más que su idea y los seres que le ocultan los secretos que él mismo está decidido a descubrir”. Claude Bernard

Aunque los experimentos con animales se remontan a la antigua Grecia, se puede decir que el uso de animales en investigación comenzó a mediados del siglo 19 cuando Claude Bernard popularizó la vivisección y la introdujo como parte del método científico en estudios médicos. Bernard, dejó de lado el cuerpo de conocimientos médicos de la época y se dedicó a ganar nuevos conocimientos a través de la experimentación. Eso lo llevó a convertirse en un fanático de la vivisección, al punto que una vez tuvo la osadía de practicarle vivisección a su propio perro. Esa acción llevó a que su esposa, Marie Françoise Martin (con quién se había casado por conveniencia), horrorizada por lo ocurrido, le solicitara el divorcio.

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Claude Bernard (Wikipedia)

El origen de los primeros choques entre grupos a favor y en contra de la experimentación en animales tuvo lugar en el año 1906 cuando el médico William Bayliss, profesor de fisiología de la Universidad de Londres, decidió practicar vivisección a un perro frente a 60 estudiantes de medicina. Dicho procedimiento, a pesar de haberse hecho de acuerdo a los protocolos del momento, fue duramente condenado por la Sociedad Nacional Antivivisección. En memoria al animal, se erigió una estatua de bronce en una plaza de la comuna de Battersea con una placa que rezaba “Hombres y mujeres de Inglaterra, ¿cuánto tiempo durarán estas cosas?”. La estatua conocida como “Perro Marrón” pasó a ser de ahí en más un punto de discordia entre grupos pro y anti vivisección.

El primer gran enfrentamiento, conocido como la revuelta del perro marrón, ocurrió en el año 1907 cuando un grupo de aproximadamente 1000 estudiantes de medicina marcharon por el centro de Londres y chocaron violentamente con 400 policías y otros activistas políticos. Finalmente,  luego de una serie de enfrentamientos, la comuna decidió sacar la estatua en medio de una fuerte oposición por parte de los activistas protectores de animales. Sin embargo, el perro marrón volvió a tener su estatua 75 años después cuando en el año 1985 la misma comuna resolvió construir una estatua similar en el Parque de Battersea.

Vivisección de una rana (Wikipedia)

En el Reino Unido, el primero intento por proteger legalmente a los animales de experimentación ocurrió en el año 1876 con la promulgación de la Ley de Crueldad Contra los Animales, una legislación propulsada por el propio Charles Darwin. En los Estados Unidos, los primeros signos de oposición a la vivisección aparecieron cuando Henry Bergh fundó en el año 1866 la Sociedad Americana para la Prevención de la Crueldad a los Animales. Sin embargo, los grandes intereses de la comunidad médica del país lograron demorar un siglo la puesta en vigencia de legislaciones a favor de los animales, ya que recién con la instauración de la Ley del Bienestar Animal del año 1966 los animales de experimentación comenzaron a recibir cierto grado de protección.

Frente a los resultados de encuestas recientes que mostraron una disminución marcada del apoyo por parte del público a la investigación con animales, algunas instituciones comenzaron a hacer lo que nunca había hecho antes: mostrar abiertamente lo que sucede con los animales, explicar por qué se los usa y los beneficios que se obtienen con los resultados de los estudios.

Por ejemplo, cuatro instituciones de investigación del Reino Unido pusieron recientemente en funcionamiento la página web LabAnimalTour.org, la cual permite a las personas interesadas recorrer virtualmente sus laboratorios. Este es el resultado de un esfuerzo que comenzó en el año 2012 cuando 40 organizaciones de biotecnología firmaron la Declaración Sobre la Apertura a la Investigación Animal donde se comprometieron a desarrollar a la brevedad un concordato destinado a mejorar la comunicación con el público acerca de lo que sucede con los animales de experimentación. Dos años después se firmó el Concordato de Apertura a la Investigación en Animales del Reino Unido 2014, inicialmente constituido por 72 miembros del sector de ciencias biológicas; en la actualidad constituido por más de 120 organizaciones asociadas a la ciencia de la salud. En el concordato, las organizaciones firmantes se comprometieron a mejorar el acceso a la información sobre el uso de animales en investigación.

Image result for animal activists testing imagesEn los Estados Unidos la situación es diferente ya que, según Speaking of Research, un grupo de defensa internacional que promueve la transparencia en los estudios con animales, pocos investigadores han adoptado estrategias de comunicación proactivas. La opinión de Speaking of Research es importante porque es el grupo que inspecciona las páginas de internet de las instituciones que realizan o financian los proyectos de investigación con animales en varios países y califica los esfuerzos de transparencia. De acuerdo a este grupo, en los Estados Unidos hay más de 1000 instalaciones que utilizan animales, sin embargo, solo una pequeña fracción de las organizaciones cuentan con una página de internet que describa adecuadamente lo que hacen con los animales.

Quizás no sea sorprendente el hecho de que el grupo animalista más activo que se conoce haya surgido en el país que más investigación hace y el que más se resiste en establecer leyes que obliguen a las instituciones a ser más transparentes en lo que respecta a la experimentación con animales. Me refiero a PETA (del inglés People for the Ethical Treatment of Animals), un grupo fundado en el año 1980, cuyos miembros, en su afán por defender los derechos de los animales, han llegado a vandalizar instalaciones, a amenazar y poner en peligro la integridad física de los investigadores. Históricamente el grupo PETA (como otros grupos de defensa) centró su atención en eliminar o reducir al máximo el uso de conejos, gatos, perros y sobre todo, de chimpancés. En la actualidad, hay decenas de miles de activistas agrupados en múltiples organizaciones con alcance internacional, los cuales empujan para la creación e implementación de legislaciones que regulen el uso de animales en investigación.

monos

Figura 1.

Como puede apreciarse en la figura 1, desde el año 2008 el número de animales de experimentación en los Estados Unidos se redujo en promedio más del 10%, excepto en monos donde se observó un incremento superior al 5%, luego de haber tocado un mínimo en el año 2014. Este hecho sorprendió a muchos ya que con el anuncio de que el NIH (Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos) retiraba a partir del año 2013 la ayuda a los laboratorios que usen chimpancés, se preveía una disminución continua en el uso de primates*. Sin embargo, este aumento podría atribuirse al incremento del número de proyectos de investigación en áreas como el Parkinson, Alzheimer y adicción, para los que los primates son el modelo animal preferido. Se estima que en la actualidad se usan globalmente más de 100 millones de vertebrados por año en investigación, siendo las tres cuarta parte roedores.

¿Es realmente necesario el uso de animales en estudios biomédicos?

Para el científico que trabaja en el sector farmacéutico la respuesta es contundente, sí. Esta opinión contrasta de lleno con la de los activistas (animalistas), quienes piensan que el uso de animales en experimentación es una crueldad innecesaria. La opinión de los animalistas se basa en que no es ético provocar el sufrimiento a un ser que tiene los mismos derechos que los nuestros, incluidos el de no sufrir. Frente a esta postura extrema, está la opinión de un grupo menos radical que cree que si bien la experimentación en animales es necesaria, los centros de estudios biomédicos, abusan de ellos.

En la actualidad la industria farmacéutica cuenta con una batería de ensayos biológicos y métodos computacionales que ayudan a reducir al máximo el número de animales utilizados en el proceso de selección de los compuestos candidatos. Sin embargo, dado que la calidad y cantidad de información que proveen los estudios en animales (estudios in vivo) siguen siendo muy superiores a los que proveen los ensayos de laboratorio (in vitro), el uso de animales sigue siendo estrictamente necesario, especialmente en la fase final del desarrollo de un fármaco antes de que se permita su utilización en estudios clínicos.

Los organismos reguladores de medicamentos requieren que un compuesto (sintético o biológico) haya demostrado ser seguro y eficaz en animales, antes de probarse en humanos. Es decir, la prueba en animales no es un capricho de la industria farmacéutica, sino un paso ineludible en el proceso del desarrollo de un nuevo medicamento. Uno de los argumentos más usados por los defensores de los animales en contra de esta práctica aduce que los datos que se obtienen de los estudios son tan limitados que el sufrimiento del animal se vuelve innecesario. Según ellos, la prueba está en que pese a los estudios en animales, las estadísticas muestran que el 90% de los fármacos experimentales que entran en fase clínica cae por falta de eficacia o toxicidad.

La cifra es real, sin embargo, el argumento ayuda a plantear una incógnita mucho mayor: ¿hoy por hoy, cuál sería la probabilidad de éxito de una droga experimental al momento de entrar en humanos si la misma no contase con datos de estudios en animales? Es muy difícil arriesgar una cifra, aunque si dijese que podría ser del orden del 1-2%, quizás esté pecando de optimista. Resulta obvio que una situación como la planteada llevaría, sin lugar a duda, a un estancamiento inmediato del desarrollo de nuevos fármacos ya que nadie estaría dispuesto a invertir dinero en un emprendimiento con tan bajas perspectivas de éxito. Además, la situación complicaría enormemente el proceso de reclutamiento de voluntarios ya que muy pocas personas estarían dispuestas a enrolarse en estudios clínicos con un fármaco experimental, sin que antes haya pasado por animales. ¿Estamos la mayoría dispuestos a pagar el precio por no usar animales?

Como bien lo dice Yuval Noah Harari en su libro “Sapiens, una Breve Historia de la Humanidad”, el ser humano es el único primate capaz de inventar historias, creer y vivir de acuerdo a ellas. Este concepto explicaría por qué hay gente que es capaz de disfrutar de una corrida de toros o abrir en vida a un conejo sin plantearse lo que siente el animal en el proceso, mientras que otros renuncian a comer carne para evitar la matanza de animales, o son capaces de pasarse días enteros arriba de un árbol para evitar su tala.

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Charles Darwin (Wikipedia)

Podemos decir que por cuestiones culturales/de educación/o biológicas, las personas pueden caer en dos grupos extremos: los que tienen mucha empatía por los animales y los que tienen poca o nada de empatía. Para los que caen en el segundo grupo hablar sobre la problemática del uso de animales en investigación es algo que ni siquiera vale la pena plantearse. Para las personas del primer grupo, en cambio, sacrificar a un animal en nombre de la ciencia es una crueldad inaceptable. Resulta obvio que los avances en la ética del uso de animales en investigación no van a salir del diálogo entre individuos de posturas extremas sino de un acuerdo entre grupos de postura media con deseos de negociar. Por el momento, aumentando la transparencia de lo que sucede con los animales es la mejor forma que existe para  reducir la ansiedad de los grupos activistas y a la vez forzar a las empresas e instituciones a ser más conscientes del cuidado y el uso de los animales de laboratorio.

Para cerrar esta entrada querría mencionar lo que dijo Charles Darwin cuando el zoólogo Ray Lankester le preguntó lo que opinaba sobre la vivisección: “Estoy totalmente de acuerdo en que es justificable en investigaciones reales sobre fisiología, pero por mera curiosidad es condenable y detestable. Como es un tema que me horroriza no diré otra palabra al respecto, de lo contrario no podré dormir esta noche”.


  • Nota del traductor: Los monos más usados en investigación son el cynomolgus y el rhesus.
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Químicos eran los de antes: la increíble historia del descubrimiento de los psicodélicos (segunda parte)

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El descubrimiento del LSD y las investigaciones subsecuentes de los alucinógenos de origen natural (continuación)

El teonanacatl (que significa “hongo sagrado), una de las drogas mágicas que se consumen en México, llegó a nuestro laboratorio para su análisis por los antecedentes que teníamos con el LSD. El uso y culto del hongo teonanacatl por parte de los indios de América Central debe ser muy antiguo. En Guatemala, se encontraron “hongos de piedra”, algunos de más de tres mil años de antigüedad.

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Psilocybe mexicana

Aunque el culto del hongo es muy antiguo, nuestro conocimiento del mismo es muy reciente. Durante algunos siglos, se le puso poca atención a los informes en las antiguas crónicas, probablemente porque se los consideraba como extravagancias de una época supersticiosa. Recién entre los años 1936-1938 los investigadores estadounidenses, Weitlander, Reko, Johnson y Schultes, determinaron que los hongos aún se los consumían con propósitos mágicos en ciertos distritos remotos del sur de México.

Los investigadores aficionados R. Gordon Wasson y su esposa realizaron un estudio sistemático del culto de los hongos en su forma actual. En el verano de 1955, Wasson participó activamente en una ceremonia secreta en la ciudad de Huautla de Jiménez, en la provincia de Oaxaca (México). Además, probablemente fue el primer hombre blanco en ingerir los hongos sagrados. En una expedición posterior efectuada en el año 1956, Roger Heim, director del Laboratoire de Cryptogamie du Museo Nacional de Historia Natural en París, acompañó a Wasson. Heim logró identificar los hongos sagrados y clasificarlos botánicamente, como perteneciente a la familia de Strophariaceae, principalmente al género Psilocybe. Los cultivos en el laboratorio de este tipo de hongos dieron buenos rendimientos, especialmente de uno de ellos, el Psilocybe mexicana.

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Roger Heim

Luego de fallar en sus intentos por aislar los principios activos en los laboratorios de París, el Profesor Heim envió los hongos a los laboratorios de investigación de Sandoz en Basilea, creyendo que nuestra experiencia con LSD permitiría resolver este problema. Podemos decir entonces que, en cierto sentido, el LSD condujo los hongos sagrados a nuestro laboratorio.

En la primera fase del aislamiento, tratamos de evaluar los extractos observando la reacción pupilar y la piloerección* en ratones, y el comportamiento general en perros. Sin embargo, los resultados no fueron claros y generaron discrepancias en la evaluación de las diversas fracciones de los extractos. Luego de haber agotado la mayoría del valioso material aislado de los hongos, la inconsistencia de los resultados de las pruebas en animales nos había generado la duda de si los hongos secos aún contenían los componentes activos.

Para resolver este punto clave, decidí probarlos en mí mismo. Para lograr el objetivo, consumí lo que sería una dosis media según datos recogidos de los aborígenes, es decir, 32 muestras secas de Psilocybe mexicana, o 2,4 g, de hongos. A continuación transcribo el informe original publicado de ese experimento:

“Treinta minutos después de comer los hongos, el mundo exterior comenzó a experimentar una extraña transformación. Todo tomó apariencia mexicana. Como era consciente de que mi conocimiento del origen mexicano del hongo podría conducirme a que me imaginara solo paisajes mexicanos, traté de mirar deliberadamente mi entorno tal como lo conocía normalmente. Sin embargo, todos los esfuerzos por mirar las cosas en forma objetiva fueron ineficaces. Ya sea que haya tenido los ojos abierto o cerrado, veía todo con motivos y colores mexicanos. Cuando el médico que supervisaba el experimento se acercó para controlar mi presión sanguínea, pareció transformarse en un sacerdote azteca y no me hubiera sorprendido si hubiera sacado un cuchillo de obsidiana. A pesar de la seriedad de la situación, me divertí al ver cómo el rostro germánico de mi colega había adquirido una apariencia puramente india. En el pico de la intoxicación, alrededor de los 90 minutos después de la ingestión de los hongos, la avalancha de imágenes, en su mayoría motivos abstractos que cambiaban rápidamente de forma y color, alcanzó un grado tan alarmante que temí desgarrarme en ese remolino de formas y colores. El sueño llegó a su fin luego de 6 horas, aunque en ese momento no tuve idea de cuánto tiempo había transcurrido. Me sentí feliz de haber regresado de un mundo fantástico pero bastante real a una casa antigua y familiar.” 

psilocinaaaEste estudio personal demostró que los resultados negativos obtenidos inicialmente no obedecieron a un problema con las muestras sino con el modelo en animales que se usó y que las pruebas en humanos proporcionan datos más sensibles en la detección de sustancias con efectos psíquicos que las que se efectúan en animales. Con la ayuda de este tipo de pruebas en humanos, fue posible extraer los principios activos del hongo, purificarlos y cristalizarlos. Al componente activo principal se lo llamó psilocibina y psilocina al alcaloide acompañante, generalmente presente en pequeñas cantidades. La dosis oral humana promedio de psilocibina es de 6 mg a 10 mg. La psilocina posee actividad similar. Esto significa que la psilocibina y la psilocina son aproximadamente 100 veces más activas que la mescalina** y aproximadamente 100 veces menos activas que la LSD. Sin embargo, no hay mucha diferencia entre los dos compuestos en cuanto a la calidad de la actividad alucinógena. El desarrollo de la tolerancia cruzada entre el LSD y la psilocibina respalda la opinión de que estas dos drogas causan trastornos psíquicos al actuar sobre algún mecanismo común o sobre los mecanismos que actúan a través de una vía final común.

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Gordon Wasson y María Sabina

Cuando estaba en México en una expedición con mi amigo Gordon Wasson en 1963, en busca de plantas alucinógenas, también visitamos a la famosa curandera María Sabina en la ciudad Huautla de Jiménez. Ambos fuimos invitados a asistir a una ceremonia de hongos nocturnos en su choza, pero como estábamos fuera de temporada y no había más hongos, le suministré pastillas que contenían psilocibina sintética. Ella tomó una dosis bastante fuerte, equivalente a la cantidad de hongos que generalmente ingiere. Fue una función de gala asistida por varias personas del grupo de Maria Sabina. Al amanecer, cuando salimos de la cabaña, nuestro intérprete de Mazateca nos dijo que Maria Sabina había dicho que no había encontrado diferencia entre las pastillas y los hongos. Esta fue una prueba final de que nuestra psilocibina sintética era idéntica en todos los aspectos al producto natural.

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  • Nota del traductor: Piloerección es lo que se conoce como “piel de gallina”.

  • Nota del traductor: La mescalina es el producto natural activo que se aisla del peyote, un cactus muy usado en el pasado por los nativos americanos en ceremonias religiosas. Fue aislado e identificado por primera vez por el químico Arthur Heffter hacia fines del siglo 19.

 

Químicos eran los de antes: la increíble historia del descubrimiento de los psicodélicos (primera parte)

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El resurgimiento de los psicodélicos

Los productos naturales psicoactivos se han usado durante muchos siglos en el contexto de distintas culturas con motivos médicos, religiosos y recreacionales. Hasta la década de los 70, las investigaciones biomédicas con drogas psicodélicas no era un tema tabú, sin embargo, todo cambió cuando un derivado del ácido lisérgico (el LSD) se popularizó en la comunidad hippie, un movimiento contracultural que amenazó con alterar el órden impuesto por los estamentos del poder. Esto condujo a que los Estados Unidos recategorizaran las drogas psicodélicas, hecho que limitó el estudio de este tipo de sustancias con fines médicos.

Related imageSin embargo, con el transcurrir del tiempo, la acumulación de información proveniente de datos de estudios en animales y en humanos (algunos fuera de los marcos regulatorios), permitió que los científicos desarrollen la idea de que las sustancias psicodélicas, en dosis adecuadas y en condiciones controladas, podrían utilizarse exitosamente en psiquiatría. En la actualidad, se están efectuando varios estudios con sustancias psicoactivas para el tratamiento de la adicción a opiodes y al alcohol, de la ansiedad, la depresión y del síndorme de estrés postraumático.

Las drogas psicodélicas alteran la cognición y las percepciones sensoriales porque interfieren (entre otros) con el sistema de señalización de la serotonina, una sustancia producida por el cuerpo que actúa en el sistema nervioso central como mediador en la transmisión de señales entre las neuronas.

El LSD y la psilocibina son dos de los alucinógenos más estudiados cuyo descubrimiento fue descripto por Albert Hofmann, un químico de origen suizo que trabajaba para la compañia Sandoz. Lo que sigue a continuación es la versión resumida de la traducción de un trabajo escrito por Hofmann publicado en el año 1970, que es de gran valor histórico tanto por su contenido científico como por  la descripción de una metodología de investigación completamente inaceptable para los estándares modernos.

El descubrimiento del LSD y las investigaciones subsecuentes de los alucinógenos de origen natural

Con frecuencia en la literatura se establece que el LSD (dietilamida del ácido lisérgico) se descubrió por casualidad. En este escrito mostraré que el LSD no fue el fruto de un descubrimiento fortuito, sino el producto de un proceso más complejo, cuya fase inicial se fundó en un concepto definido. El descubrimiento real ocurrió a consecuencia de una observación fortuita llevada a cabo durante experimentos apropiados*, hecho que permitió encausar la investigación. Existe una serie de eventos que subyace a lo que se dice que fue el producto de un descubrimiento casual.

Albert Hofmann

Preparé el LSD en el año 1938 como parte de un estudio sistemático sobre las propiedades farmacológicas de una serie de amidas sintéticas del ácido lisérgico (figura 1) en los laboratorios de Sandoz, en Basilea, encabezados en ese momento por el profesor Arthur Stoll.

El profesor Ernst Rothlin llevó a cabo una serie de experimentos farmacológicos con ese nuevo compuesto, el cual se le dio el nombre de LSD-25 por tratarse del vigésimo quinto compuesto de una serie de amidas del ácido lisérgico. Estos experimentos mostraron que el compuesto tenía una marcada acción uterotónica**, algo esperado en vista de la estrecha relación química entre el LSD y los medicamentos oxitócicos*** Ergometrina and Methergina (figura 2). Además, se observó una marcada excitación en algunos de los animales.

El trabajo sobre el LSD luego quedó en suspenso durante varios años. Como tenía la sensación de que valdría la pena llevar a cabo estudios más profundos con este compuesto, en el año 1943 preparé una nuevo bache de LSD. En el transcurso de este trabajo, una observación accidental condujo a que llevase a cabo un auto experimento con este compuesto. Lo que sigue es un extracto de mi informe dirigido al Jefe del Departamento de Farmacéutica, Profesor Stoll, sobre esos experimentos, llevados a cabo el 22 de abril de 1943.

“El viernes pasado, 16 de abril de 1943, me vi obligado a dejar el laboratorio a media tarde y regresar a casa debido a que experimenté un estado de ansiedad asociado con un leve mareo. Al llegar a casa, me acosté y caí en una especie de embriaguez que no resultó desagradable y que se caracterizó por un aumento extremo de la imaginación. Mientras yacía aturdido con los ojos cerrados (sentía la luz del día como desagradablemente brillante) surgió sobre mí una corriente ininterrumpida de fantásticas imágenes de extraordinaria plasticidad y viveza, acompañadas por un intenso juego de colores parecido al caleidoscopio. Esta condición cedió gradualmente después de aproximadamente dos horas.”

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Figura 1.

La naturaleza de esta experiencia extraordinaria elevó mi sospecha de que lo ocurrido esa tarde podría haber sido consecuencia de una intoxicación con el LSD, producto con el cual había estado trabajando. Luego de separar los dos isómeros**** que se forman durante la síntesis, preparé la sal cristalina soluble en agua del LSD con ácido tartárico. Sin embargo, nunca supe cómo este compuesto pudo haber entrado en mi cuerpo en cantidades suficientes como para producir tales fenómenos. Además, la naturaleza de los síntomas no concordaban con los de la intoxicación con cornezuelo*****.

Para averiguar lo sucedido, decidí realizar algunos experimentos con la sustancia en cuestión. Comencé con la dosis más baja que supuse podría causar algún efecto, es decir, 0,25 mg de LSD. Las notas en mi diario de laboratorio dicen lo siguiente:

– 19 de abril de 1943: Preparación de una solución acuosa al 0,5% de tartrato de dietilamida del ácido D-lisérgico.

– 16:20 h : 0,5 ml (0,25 mg LSD) ingerido por vía oral. La solución es insípida.

– 16:50 h : sin rastro de ningún efecto.

– 17:00 h : ligero mareo, malestar, dificultad para concentrarme, alteraciones visuales, muchas ganas de reír. 

En este punto, las notas de laboratorio se suspenden: escribí las últimas palabras con gran dificultad. Le pedí a mi asistente de laboratorio que me acompañase a casa porque pensé que podrían repetirse los síntomas del viernes anterior. Sin embargo, mientras íbamos en bicicleta a casa, quedó en evidencia de que los síntomas eran mucho más fuertes que los de la primera vez. Tuve muchas dificultades para hablar coherentemente, mi campo visual tambaleó y los objetos parecían distorsionados como imágenes en espejos curvados. Tuve la impresión de no poder moverme del lugar, aunque mi asistente luego me dijo que habíamos pedaleado a buen ritmo. Una vez en casa, llamaron al médico. Para cuando llegó el médico, el pico de la crisis ya había pasado.

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Figura 2.

Por lo que recuerdo, los síntomas más destacados fueron: vértigo, alteraciones visuales (las caras de quienes me rodeaban parecían máscaras grotescas y de colores); marcado deseos de moverme, alternado con episodios de parálisis; sensación de pesadez intermitente en la cabeza, las extremidades y todo el cuerpo, como si estuvieran llenos de plomo; garganta seca y sensación de estrechamiento; sensación de ahogamiento; claro reconocimiento de mi condición, en algunos casos bajo la sensación de ser un observador independiente y neutral, noté que grité locamente o balbuceé palabras incoherentes. De vez en cuando, sentía como si estuviera fuera de mi cuerpo.

A su arribo, el médico encontró que mi pulso era bastante débil, con una circulación normal. Seis horas después de la ingestión del LSD mi condición ya había mejorado considerablemente. Solo las perturbaciones visuales seguían siendo pronunciadas. Todo parecía oscilar y las proporciones estaban distorsionadas como ocurre con los reflejos en la superficie del agua en movimiento. Además, los objetos aparecían en colores desagradables y constantemente cambiantes, y los tonos predominantes eran los verdes y azules. Cuando cerraba los ojos me parecía ver una serie interminable de imágenes coloridas, muy realistas y fantásticas. Una característica sorprendente de la experiencia fue la manera con que todas las percepciones acústicas (por ejemplo, el ruido de un automóvil que pasaba) iban acompañadas de efectos ópticos. Cada sonido evocaba una alucinación coloreada que cambiaba constantemente de forma y color como sucede con las imágenes de un caleidoscopio. Aproximadamente a la una de la madrugada me quedé dormido y me desperté a la mañana siguiente sintiéndome perfectamente bien.

Este fue el primer experimento planeado con LSD y por cierto bastante dramático. Experimentos posteriores efectuados en colegas voluntarios del laboratorio confirmaron el efecto extraordinario que tiene el LSD en la psique humana. Se determinó que la dosis oral efectiva de LSD en humanos es de 0,03 mg a 0,05 mg. Es decir que pese a mi precaución, en mi primer experimento elegí una dosis cinco veces superior a la dosis efectiva. El LSD es, por lejos, el alucinógeno más activo y específico, siendo entre 5.000 a 10.000 veces más activo que la mescalina, un producto natural que produce casi los mismos síntomas.

La potencia extremadamente elevada del LSD no es solo algo curioso, sino también un fenómeno de gran interés científico. Por ejemplo, su actividad alucinógena sustenta la hipótesis de que ciertas enfermedades mentales que hasta el momento se pensaba que eran de naturaleza puramente psíquica, podrían tener una causa bioquímica ya que existiría la posibilidad de que las perturbaciones psíquicas fueran consecuencia del efecto causado por pequeñas cantidades de sustancias psicoactivas producida por el propio cuerpo.

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  • Nota del traductor: Apropiado para la época. Completamente inapropiado para la actualidad.

** Nota del traductor: Se refiere a la acción de un fármaco que produce la contracción del útero.

*** Nota del traductor: Medicamentos oxitócicos, son los medicamentos que estimulan la contracción uterina.

**** Nota del traductor: Durante la síntesis del LSD se forman dos compuestos con idéntica composición química pero con distinta distribución espacial de sus átomos. Estos son la dietilamida del ácido D-lisérgico (el LSD) y la dietilamida del ácido L-lisérgico.

***** Nota del traductor: El cornezuelo o ergot se refiere a un grupo de hongos del género Claviceps. Estos hongos infectan algunos cereales y son altamente indeseables porque producen algunos alcaloides naturales con capacidad de causar ergotismo tanto en humanos como en el ganado. El cornezuelo se utilizó en el pasado para causar aborto y evitar hemorragias luego del parto.

El Congo y la carrera por el desarrollo de una vacuna contra el virus de Ébola

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Una breve introducción

A principios del mes de mayo del año 2018, la Republica Democrática del Congo (RDC) declaró el noveno brote del virus de Ébola. A diferencia de los brotes previos donde las respuestas sanitarias fueron lentas, en esta oportunidad el gobierno del país africano notificó rápidamente a las autoridades de la Organización Mundial de la Salud y se mostró abierto a que las empresas farmacéuticas prueben sus medicamentos experimentales.

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Zona afectada por el brote actual del virus de Ébola.

Según las noticias que llegan de la RDC, parece ser que la intención por parte del gobierno de que el nuevo brote no adquiera la gravedad de la del año 2014/2016 (donde murieron más de 11.000 personas) junto al afán por parte de las empresas farmacéuticas de probar sus productos experimentales, ha creado un clima de tensión que bien podría entorpecer la puesta en funcionamiento de los mejores protocolos clínicos. Las empresas farmacéuticas, dado que preveen un brote de corta duración, están adaptando sus protocolos para poder obtener en corto tiempo los datos necesarios para avalar el registro de sus productos ante los entes reguladores.

Existen, al menos, seis productos experimentales esperando en línea para ser probados en este brote: VSV-EBOV de Merck, NIAID/GSK de Glaxo, Ad26/ZEBOV/MVA-BN de Johnson & Johnson, REGN-EB3 de Regeneron, ZMapp de Mapp Biopharmaceutical y el remdesivir de Gilead. Los primeros cuatro productos son vacunas diseñadas para prevenir la enfermedad, en tanto que el quinto y el sexto son productos diseñados para reducir la severidad de la infección. La vacuna VSV-EBOV, por ser la más avanzada de todas, ya se está usando en las zonas afectadas y es la que muy probablemente obtenga el primer permiso de comercialización si los datos de eficacia resultan favorables.

A continuación presento la traducción de un artículo publicado en la revista Science escrito por Jon Cohen que trata sobre los obstáculos que deben sortear el equipo de vacunas de la RDC en su esfuerzo por controlar el brote con la vacuna experimental VSV-EBOV.

Investigación durante las pruebas clínicas de la vacuna contra el Ébola: una tarea complicada

Dado la alta mortalidad de la enfermedad que causa, durante un brote del virus de Ébola como el que está ocurriendo en la República Democrática del Congo (RDC), la investigación necesariamente queda relegada a las estrategias de contención probadas como son el aislamiento de las personas infectadas, la identificación y prueba de los que han estado en contacto con los enfermos y el entierro adecuado de los muertos. Sin embargo, la RDC aprobó el ensayo de una vacuna experimental y un estudio adicional para evaluar la respuesta inmunológica a la vacuna, con la esperanza de que la intervención “experimental” pueda ayudar a frenar el brote y ofrecer algunas ideas para el futuro.

ebolabloodLa vacuna experimental de Merck*, tuvo un desempeño excepcional en un ensayo clínico de gran envergadura que se llevó a cabo en Guinea durante el brote del año 2015. Sin embargo, los resultados del estudio tuvieron poco impacto dado que tuvo lugar cuando la epidemia ya estaba cediendo. Los últimos datos de la enfermedad en la RDC, confirmaron la existencia de 52 casos probables o sospechosos y la muerte de 22 personas y que el brote se había extendido a tres lugares en la provincia de Équateur, incluida a una ciudad de 1,2 millones a orillas del río Congo.

El nuevo ensayo se efectuará de acuerdo a la estrategia utilizada en Guinea, es decir, se vacunará en “anillos” alrededor de personas infectadas, los que incluyen a contactos (ya hay más de 600), contactos de contactos y al personal sanitario de primera línea. El estudio seguirá el estado de salud de las personas vacunadas y controlará los eventos adversos para evaluar la seguridad de la vacuna experimental. Sin embrgo, dado que por razones éticas no habrá un grupo de control, el estudio arrojará datos limitados sobre la eficacia. De acuerdo a Yap Boum, un microbiólogo de Médicos Sin Fronteras que vive en Yaundé y que está ayudando al Ministerio de Salud Pública de la RDC a realizar el estudio, “la vacuna es solo una parte de la gran respuesta”. (Pueden realizarse estudios de otros tratamientos experimentales, como anticuerpos monoclonales y medicamentos, ninguno de los cuales han sido aprobados por el gobierno de la RDC).

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Anne Rimoin

El segundo estudio intentará obtener más datos del ensayo. Un grupo liderado por la epidemióloga Anne Rimoin de la Universidad de California, Los Ángeles, ya colectó muestras de sangre de más de 1000 trabajadores de la salud, así como la de cerca de 100 sobrevivientes y sus contactos, como parte de un estudio colaborativo con colegas de la RDC que se inició en el año 2015. En estos momentos, el grupo de Rimoin, en colaboración con Boum y el equipo de vacunas, está colectando muestras de los nuevos voluntarios que participan en el ensayo de la vacuna. De acuerdo a Rimoin, “durante los brotes se lucha por poner en funcionamiento los protocolos adecuados”. También agrega que “afortunadamente ya tenemos uno que coincide bastante bien con los objetivos del gobierno de la RDC”.

El análisis de sangre podría determinar si las personas tienen inmunidad preexistente al virus, en cuyo caso la vacuna estaría promoviendo una respuesta ya existente. Los análisis de las respuestas inmunológicas desencadenadas por la vacuna en personas que desarrollan y no desarrollan los síntomas de la enfermedad también podrían ayudar a aclarar el por qué la vacuna, en algunos casos, tiene éxito o en otros, falla.

Para recolectar y almacenar adecuadamente las muestras de sangre, el equipo de Rimoin viaja a áreas remotas de la RDC con congeladores que llegan a los -80 ° C y que se alimentan con generadores y baterías propias. También transportan miles de tubos de ensayo, pipetas y otros equipos para crear su laboratorio de campo. De acuerdo a Rimoin, “cuando hacemos este trabajo, dedicamos mucho tiempo a la logística de cómo mantener frías las muestras”.

El ensayo llevado a cabo en Guinea mostró que la vacuna ofrece una protección del 100%, sin embargo, durante el mismo no se tomaron muestras de sangre de los participantes. Rimoin señala que la población de Guinea difiere genéticamente e inmunológicamente de la de la RDC. También dice que el virus del Ébola nunca se había visto en Guinea antes de esa epidemia**, mientras que este es el noveno brote en la RDC. Rimoin dice que “es muy importante obtener todos los datos que potencialmente puedan ayudar a entender el funcionamiento de la vacuna en diferentes poblaciones”.

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Marie-Paule Kieny

Sin embargo, algunos investigadores que trabajaron en el estudio de Guinea cuestionan la practicidad y el valor de tomar muestras de sangre en el brote actual de la RDC. De acuerdo a Marie-Paule Kieny, quien ayudó a realizar el estudio cuando trabajaba para la Organización Mundial de la Salud “las extracciones de sangre complicarían significativamente las operaciones de campo en las comunidades afectadas por la enfermedad, donde la sangre no es sólo un fluido sino que está cargada de simbolismo”. En la actualidad, Kieny es directora de investigación en INSERM, la agencia francesa de investigación biomédica, en París. Cuando se hizo el estudio en Guinea, las comunidades reaccionaron violentamente contra algunos trabajadores que promovían la vacunación e inicialmente existió una gran preocupación de que muchos ni siquiera se ofrecieran voluntariamente a participar del estudio; sin embargo, casi 8000 personas lo hicieron.

Mark Feinberg

Mark Feinberg

Mark Feinberg, quien lidera la Iniciativa Internacional contra la Vacuna del SIDA en la ciudad de Nueva York y que trabajó para Merck durante el ensayo en Guinea, también cuestiona el valor del estudio de Rimoin. La vacuna de Merck fue probada en muchos otros estudios, y varios de ellos hicieron extracciones de sangre para ayudar a aclarar la relación entre la vacunación y varias respuestas inmunológicas. Merck dice que planea usar datos de unas 18.000 personas vacunadas en esos ensayos para respaldar su solicitud de licencia el próximo año. Feinberg dice, “no estoy seguro de que los datos adicionales sobre las respuestas inmunológicas en el brote actual en la RDC harían un gran aporte a este paquete de datos”.

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Anthony Fauci

Sin embargo, Anthony Fauci, quién dirige el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas en Bethesda, Maryland, cree que tener más datos siempre es bueno. De acuerdo a Fauci, “siempre es mejor tener material que examinar que no tener nada”. Linda Venczel, una epidemióloga de la organización no lucrativa PATH en Seattle, Washington, que trabaja en la RDC, piensa igual que Fauci. Según ella el estudio es “fantástico”, además de que el grupo de Rimoin tiene la confianza de los líderes de salud pública del país. Venzcel dice que “las muestras serológicas de Rimoin son muy importantes ya que es el tipo de datos cuantitativos que se necesitan”.

Rimoin espera que los estudios vengan acompañados de sorpresas. De hecho, en la edición del 30 de enero del The Journal of Infectious Diseases, Rimoin y sus colegas describieron cómo encontraron anticuerpos contra el Ébola en cientos de personas en la RDC que viven en áreas que nunca tuvieron brotes documentados de la enfermedad. “Hay más preguntas para responder que simplemente el obtener un permiso de venta”, dice ella.

  • Nota del traductor: VSV-EBOV

** Nota del traductor: la gran epidemia del año 2014.

 

La controversia de la vacuna contra el VPH

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Un breve comentario

En año 1988 la revista The Lancet publicó un artículo cuyos autores afirmaban la existencia de una correlación entre la vacuna triple vírica y el autismo. Poco tiempo después, la editorial retiró el artículo por considerarlo de origen fraudulento. Pese a la retractación del trabajo, los grupos antivacuna lograron reforzar su postura y lo siguieron usando como evidencia para justificar el aumento de casos de autismo. Este hecho condujo a muchos a pensar que, de ahí en más, cualquier artículo científico que tratara el tema de las vacunas, debería ser sometido a un examen riguroso (extra) por parte de los pares, antes de publicarse, dado el carácter controvertido del tema.

Jamaican government urged to hold off on HPV programSin embargo, casi dos décadas después, la famosa revista Nature volvió a cometer un error parecido, al publicar con “cierta liviandad” un artículo que afirmaba que las vacunas contra el Virus del Papiloma Humano (VPH) podrían causar daños neurológicos. Digo con “cierta liviandad” por que las opiniones de varios expertos en el tema coincidieron con que las condiciones experimentales del estudio (hechos en ratones) no eran las adecuadas como para poder arribar a una conclusión válida, extrapolable a humanos. También resulta extraño que los editores de la revista hayan permitido a los autores publicar sus conclusiones, sin poner especial énfasis en los factores que podrían invalidar los resultados (en este caso, el uso de una toxina y de dosis de vacuna exageradamente elevadas).

Lo que sigue es la traducción del artículo escrito por Dennis Normille publicado en la revista Science que trata sobre los pormenores de la retractación del controvertido trabajo científico.

Una revista científica retira el artículo que afirma que la vacuna contra el VPH causa daño neurológico

Esta mañana el Scientific Reports retiró un trabajo científico controvertido que afirmaba que los ratones a los que se les administró una vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH) mostraron signos de daño neurológico. Los críticos catalogaron al trabajo como “pseudociencia”* y dijeron que el mismo podría tener consecuencias “devastadoras” para la salud al socavar la confianza del público sobre una vacuna que se administra a las niñas para prevenir el cáncer de cuello uterino.

El biólogo molecular de la Universidad de Amberes en Bélgica, Alex Vorsters, dijo “me complace que finalmente hayan logrado retractarlo, aunque fue un proceso muy largo”. Sin embargo, la controversia parece continuar ya que “los autores no están de acuerdo con la retractación”, indica el aviso de retractación.

El trabajo científico liderado por Toshihiro Nakajima de la Universidad de Medicina de Tokio, publicado en internet el 11 de noviembre del año 2016, describe la pérdida de movilidad y el daño cerebral en ratones causados por el suministro de una dosis enorme de VPH junto con una toxina que hace que los vasos sanguíneos del cerebro se vuelvan más porosos. Poco tiempo después de la aparición del trabajo, dos grupos escribieron en forma independiente al Scientific Reports de la revista Nature y su editorial (Nature Publishing Group), señalando la existencia de problemas con el diseño de los experimentos, el uso de dosis proporcionalmente mucho más grande de lo que se suele administrar**, el empleo de una toxina, e inconsistencias entre los datos presentados y la descripción de los resultados, entre otros temas.

En su momento, Nakajima defendió su trabajo (a través de un correo electrónico enviado a la revista Science) afirmando que la estrategia experimental fue similar a la utilizada comúnmente en otros estudios con ratones. También detalló que el grupo estaba preparando una respuesta detallada a las críticas.

Sin embargo, el aviso de retractación publicado esta mañana se pone del lado de las críticas: “El editor está retractando este artículo porque el enfoque experimental no respalda los objetivos del estudio”. También agrega: “La administración conjunta de toxina pertussis con dosis elevadas de vacuna contra el VPH no es un enfoque apropiado para determinar el daño neurológico de la vacuna contra el VPH sola”. Nakajima no respondió de inmediato a los correos electrónicos a la espera de comentarios.

El artículo alarmó a los defensores de la salud pública de Japón y del resto del mundo porque pareció proporcionar cierta base científica a reportes de origen anecdóticos de supuestos efectos secundarios de la vacuna contra el VPH, como son dolores de cabeza, fatiga y falta de concentración. Las noticias de los medios de comunicación describiendo el caso de mujeres jóvenes supuestamente sufriendo este tipo de reacciones adversas, sumado a la presión de los activistas antivacuna, condujeron al Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón a dejar de recomendar la vacuna en junio del año 2013.

Según Sharon Hanley, epidemióloga de la Universidad de Hokkaido de Sapporo, Japón, la tasa de vacunación en Sapporo (donde comenzaron a vacunar gratuitamente a partir del año 2011), cayó aproximadamente del 70% de las niñas elegibles a cero. Dado que Japón, en general, tiene tasas relativamente bajas de vacunación contra el VPH, Hanley cree que con este hecho es poco probable que el país vea una reducción en el número de los más de 9.000 casos de cáncer de cuello uterino y de las 3.000 muertes relacionadas a dicha enfermedad, cada año.

Hanley y Vorsters critican a los editores del Scientific Reports por el gran tiempo que tardaron en investigar el artículo ya que, según ellos, ese hecho permitió que una noticia de mala ciencia haya circulado durante 17 meses. De acuerdo con las métricas de los Scientific Reports, el artículo fue citado 20 veces y se mencionó en casi 1000 tweets. Respondiendo a un correo electrónico de la revista Science que solicitaba una explicación por la demora en la investigación, un portavoz del Scientific Reports escribió: “Por razones de confidencialidad, no podemos discutir los pormenores de un artículo de Scientific Reports con nadie más que los autores”.

Hanley no cree que esta retractación afecte a la opinión pública en general porque piensa que la mayoría de los ciudadanos japoneses no están al tanto de este tipo de publicaciones. Sin embargo, ella espera que la retratación ayude a los funcionarios del gobierno a reanudar la recomendación de la vacuna.

Vorsters, miembro de la Junta de Prevención y Control del VPH con sede en la Universidad de Amberes, cree que aquellos que promueven la salud pública deberían replantear la forma de promover la vacunación. Según este investigador, teniendo en cuenta la manera en que funciona el lobby antivacuna, el artículo fraudulento “probablemente reaparecerá en otra revista”, e incluso si no lo hace, dice que “hay muchos otros artículos en internet que informan sobre mala ciencia”. También agrega que en lugar de intentar retractar a todos los artículos, “tal vez deberíamos enfocarnos en los efectos positivos de la vacunación”.


  • Nota del traductor: este no es un caso de pseudociencia, sino de mala ciencia.

** Nota del traductor: Los ratones hembra recibieron 0,1 ml de Gardasil (vacuna). La dosis normal en humanos es de 0,5 ml. Asumiendo que el ratón hembra de la especie en estudio (C57BL/6) pesa aproximadamente 20 g y una niña de 12 años, 40-50 kg, la dosis equivalente que recibieron los ratones fue 400 veces superior a la dosis terapéutica, en humanos.

Historia de la Aspirina, el medicamento más exitoso de todos los tiempos

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La Aspirina es uno de los pocos medicamentos cuyo consumo fue en aumento desde su descubrimiento hace más de 120 años. En la actualidad su demanda global ronda las 46.000 toneladas anuales. Esta entrada (extraída del libro Agentes Terapéuticos: Ciencia o Cháchara al Servicio de la Salud) narra el camino recorrido por este increíble medicamento.

¿Hoffmann o Eichengrün?

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Charles F. Gerhardt

El descubrimiento de la Aspirina® se produjo en una época en el que la búsqueda de agentes antipiréticos (fármacos para bajar la fiebre) era una prioridad en la comunidad médica. La primer síntesis de la Aspirina®, conocida también como ácido acetilsalicílico, aunque en estado impuro, data del año 1853 y se atribuye al francés Charles Frédéric Gerhardt. Felix Hoffmann fue quien la sintetizó y aisló por primera vez en estado puro, en 1897. En ese momento, Hoffmann era un empleado de la empresa Bayer y estaba a la búsqueda de un producto farmacéutico que aliviase los dolores que la artritis le provocaba a su padre.

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Felix Hoffmann

A pesar de que nadie cuestiona que Hoffmann haya hecho la primera síntesis eficiente de la Aspirina®, su autoría intelectual es disputada por Arthur Eichengrün, un doctor en química, judío, y que estaba a cargo de la división de investigación y desarrollo en la empresa donde trabajaba Hoffmann. En 1949, Eichengrün publicó un trabajo titulado Cincuenta Años de Aspirina en el que aseguró haber sido él quien planeó su síntesis, junto a la de otros análogos, y que Hoffmann solo se limitó a ejecutarla. También se adjudicó la responsabilidad de los primeros estudios clínicos efectuados con el fármaco.

La versión presentada por Eichengrün fue ignorada hasta que Walter Sneader, de la Universidad de Strathclyde, en Glasgow, luego de reexaminar el caso, llegó a la conclusión de que los argumentos expuestos por Eichengrün eran convincentes y que, por lo tanto, merece ser reconocido por su participación en el descubrimiento del fármaco. Sin embargo, Bayer desestimó esa especulación y siguió atribuyéndole a Hoffmann la autoría manual e intelectual de la síntesis del mismo

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Arthur Eichengrün

En 1908, Eichengrün dejó Bayer y fundó en la ciudad de Berlín una empresa a la que llamó CellonWerke. Dicha empresa fue posteriormente tomada por los nazis en 1938 y, en mayo de 1944, Eichengrün fue enviado a los campos de concentración nazis donde estuvo detenido catorce meses, hasta la finalización de la Segunda Guerra Mundial. Dada la circunstancia bajo la cual se produjo el descubrimiento de la Aspirina®, se hace difícil establecer con certidumbre cuál de los científicos tuvo mayor mérito en su descubrimiento.

Quien haya trabajado en la industria farmacéutica, sabe que la situación generada entre Hoffmann y Eichengrün es extremadamente común. Es habitual que, una vez sintetizado un compuesto, a medida que éste avanza en su etapa de desarrollo, la labor del químico vaya quedando opacada en favor de aquellos que ocupan posiciones jerárquicas dentro de la empresa. Sin embargo, en este caso en particular, no es de extrañar que en épocas donde las ideas nacionalsocialistas comenzaban a respirarse en Alemania, alguien de origen judío haya quedado relegado en materia de reconocimiento.

Pese a las contribuciones de Hoffmann y Eichengrün, el primer trabajo científico fue publicado por Heinrich Dreser quien estaba a cargo de la División de Farmacología de Bayer. Dreser fue el primer científico que se refirió a las propiedades beneficiosas de la Aspirina® en un artículo publicado en el Archiv für die Gesamte Physiologie, en 1899. En el mismo comparó las propiedades de la Aspirina® con las de su precursor, el ácido salicílico. En ese artículo, casualidad o no, Dreser no hizo mención alguna a Hoffmann o a Eichengrün *.

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Sauce blanco

El ácido salicílico es el producto metabólico que se forma una vez ingerida la Aspirina®. Está presente en la corteza del sauce blanco y otros árboles, cuyo uso se remonta a la época de los sumerios, circa 2000 a. C. Las primeras referencias históricas relativas a los efectos curativos del sauce y de los arrayanes (árbol que también contiene ácido salicílico) se encuentran en los papiros de Ebers escritos por los egipcios en 1543 a. C. Allí se recomienda el uso de extractos de estos árboles para tratar los efectos de enfermedades que generan inflamación, dolor y fiebre.

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Aulus Cornelius Celsus

Ya en el siglo V a. C., el médico griego Hipócrates recomendaba el uso de preparaciones basadas en la corteza del sauce para aliviar el dolor del embarazo y reducir la fiebre. En su tratado llamado De Medicina del año 30 a. C., Aulus Cornelius Celsus, un enciclopedista romano, sugirió el uso de extractos de sauce para mitigar la fiebre, inflamación y el dolor. En 1763, el reverendo Edward Stone, escribió una carta a un político inglés de la época describiendo los poderes curativos de los extractos del sauce en el tratamiento de 50 pacientes con malaria. El escrito de Stone se considera la primera descripción científica del uso de la corteza del sauce en medicina.

Raffaele Piria

Raffaele Piria

En 1826, Henry Leroux logró aislar de la corteza del sauce lo que posteriormente se llamó salicina, uno de los PN activos cuya estructura química está relacionada con la Aspirina®. Posteriormente, Raffaele Piria, un químico italiano trabajando en la Universidad de la Sorbona, obtuvo el ácido salicílico a partir de la salicina allá por el año 1838.

Más allá de las controversias asociadas con su descubrimiento, la empresa Bayer fue la primera que comenzó a comercializar el ácido acetilsalicílico bajo el nombre de Aspirina®, en el año 1899. Bayer inició la promoción de su producto enviando a los médicos pequeñas muestras en polvo y aconsejando que reportasen cualquier reacción adversa que el fármaco pudiese causar en los pacientes. Por considerarse un fármaco ético, la Aspirina® podía ser obtenida solo bajo receta y su promoción estaba orientada hacia la comunidad médica. Bayer trató de asegurarse de registrar su marca en varios países. Lo hizo en Gran Bretaña el 22 de diciembre de 1898 y en Estados Unidos el 27 de febrero de 1900, sin embargo, no pudo hacerlo en Alemania por tratarse de un compuesto ya conocido. Para mitigar los efectos de la competición legal e ilegal a nivel global, en 1903, Bayer decidió comenzar a producir y distribuir el fármaco en forma de pastillas con el logotipo de Bayer.

aspirinaPese a los esfuerzos de Bayer, cuando Alemania perdió la Primera Guerra Mundial en 1919, como parte del tratado de Versalles, la empresa perdió los derechos de marca en Gran Bretaña, y su distribución fue bloqueada por la Marina Real. En aquella época, cuando más se necesitaba, se produjo una gran escasez de este analgésico ya que casi todo el fenol que se necesitaba para producirlo, comenzó a destinarse a la producción de explosivos.

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Karen Starko

En 1918, las propiedades terapéuticas de la Aspirina® se pusieron a prueba con el brote de la llamada “gripe española”. En esa ocasión, la misma llegó a administrarse en dosis equivalentes a 25 pastillas de 325 mg cada 24 horas, que es el doble de lo que en la actualidad se considera como dosis segura. Por este motivo, Karen Starko, en un artículo publicado en la revista Clinical Infectious Diseases del año 2009, manifestó su creencia de que la Aspirina® puede haber contribuido a la muerte de una gran cantidad de pacientes durante el período que duró dicha epidemia. Hoy se sabe que las sobredosis crónicas de este medicamento son letales en un 25 % de los casos.

La Aspirina® gozó de gran popularidad durante mucho tiempo; sin embargo, en 1956, su consumo comenzó a descender con la entrada al mercado del paracetamol (también conocido como acetaminofeno) y, aún más, en 1962, con el ibuprofeno. Ambos fármacos desplazaron lentamente a la Aspirina® como analgésico y antipirético ya que mostraron ser más potentes y seguros a las dosis recomendadas. Además de ese hecho, la popularidad de la Aspirina® se vio desfavorecida debido a que se comprobó que en niños, puede generar el síndrome de Reye, una enfermedad rara pero muy grave.

Sir John Vane, by Liam Woon, 1990 - NPG P449 - © Liam Woon / National Portrait Gallery, London

John Vane

El mecanismo de acción de la Aspirina® permaneció ignoto durante más de 80 años, siendo aceptado el propuesto por Heinrich Dreser, quién asumía que la misma actuaba a nivel del sistema nervioso central. En 1958, Harry Collier, trabajando para Parke Davis, obtuvo las primeras evidencias de que su mecanismo de acción era local y no a nivel del sistema nervioso central. El verdadero mecanismo de acción fue establecido por John Vane y Priscilla Piper. En un artículo de la revista Nature, publicado en año 1971, Vane sugirió por primera vez que el efecto de la Aspirina® podía basarse en el bloqueo de la producción de prostaglandinas. Las prostaglandinas, son mensajeros químicos que están en la mayoría de los tejidos y que estimulan las células nerviosas, transmitiendo las señales del dolor al cerebro. Más tarde, se estableció que, en realidad, la Aspirina®, al igual que el ibuprofeno y el paracetamol, inhibe dos enzimas llamadas ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2), involucradas en la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas.

La Aspirina y su efecto sobre la sangre

Justo cuando los primeros genéricos del ibuprofeno entraron al mercado hacia mediados de los 80 y el consumo de Aspirina® parecía tocar un mínimo, este medicamento tuvo un segundo surgimiento; esta vez no por sus cualidades para combatir el dolor, fiebre e inflamación, sino por sus efectos anticoagulantes.

El primero en sugerir el uso de la Aspirina® para prevenir el infarto de miocardio fue Lawrence Craven, un médico del Glendale Memorial Hospital, en California. Algunas de sus recomendaciones tuvieron amplia difusión ya que aparecieron publicadas en Los Angeles Times, en enero de 1956.

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Lawrence Craven

Craven, conociendo sus limitaciones en el campo de la investigación, se encargó de dejar claro que sus conclusiones, al carecer del rigor científico propio de los estudios clínicos, debían tomarse con precaución. Las primeras conclusiones que extrajo sobre el uso de la Aspirina® se basaron en observaciones efectuadas en pacientes de amigdalectomías, práctica que él mismo efectuó. Las mismas aparecieron publicadas en Annals of Western Medicine and Surgery del año 1950. Allí, Craven sugirió que la Aspirina® era útil para prevenir la trombosis coronaria y que había evidencias de que su uso prolongaba el tiempo de coagulación. También mencionó que, en 1948, prescribió el consumo diario de Aspirina® a 400 pacientes y que ninguno de ellos había sufrido infarto de miocardio durante el lapso de dos años. En su último trabajo publicado en el Mississippi Valley Medical Journal, un año antes de su muerte, Craven mencionó que de los 8.000 pacientes que tomaron una Aspirina® diaria, solo nueve murieron de lo que parecieron ser ataques cardíacos. Sin embargo, las autopsias revelaron que las muertes se debieron a rupturas de aneurismas de aorta y no a efectos de posibles trombosis coronarias. Paradójicamente, Craven murió de un infarto de miocardio en el año 1957, a los 74 años.

Más tarde, en 1968, en un artículo publicado en el Journal of Clinical Investigation, Harvest Weiss dejó constancia de que la ingesta diaria de 1,5 g de Aspirina®, pero no de salicilato de sodio, prolongaba en promedio seis veces el tiempo de sangrado. Casi en forma simultánea, Armand Quick, en un artículo publicado en la revista The American Journal of the Medical Sciences del año 1966, mencionó su creencia de que dosis pequeñas de Aspirina® podrían prolongar el tiempo de sangrado en pacientes normales. En ese artículo, Quick mencionó que el tiempo de sangrado de quienes la consumían se asemejaban a los de aquellos que sufrían la enfermedad de von Willebrand, una enfermedad de la sangre de origen hereditario.

Como corolario de los trabajos de Craven, Weiss, Quick y otros, los resultados de los estudios clínicos efectuados en el año 1989, y publicados más tarde en The New England Journal of Medicine, fueron determinantes para terminar de convencer a la comunidad médica mundial sobre la importancia de la Aspirina® en la prevención del infarto de miocardio. El ensayo clínico se basó en un estudio aleatorio, de doble ciego con un grupo placebo como control, que involucró a 22.071 personas durante 60 semanas. Los datos confirmaron una reducción del 44 % en el riesgo de infarto de miocardio. Las conclusiones fueron tan convincentes que los estudios se suspendieron antes de lo programado y los resultados se publicaron con la mayor brevedad posible.

Sumado a los resultados de investigaciones anteriores, el punto de inflexión en el consumo de Aspirina® ocurrió cuando a mediados de los 80, Richard Peto, basándose en estudios estadísticos, logró convencer a las autoridades de la FDA sobre la importancia de la Aspirina® en el tratamiento y prevención de enfermedades coronarias. Esto hizo que la Aspirina® volviera a convertirse en el medicamento de mayor venta, hacia mediados de los 90.

De acuerdo con Timothy Warner y Jane Mitchell, en un artículo publicado en el año 2002 en Proceedings of the National Academy of Sciences, el consumo mundial de Aspirina® era de, aproximadamente, 120.000 millones de tabletas anuales, o el equivalente a 40.000 toneladas[13]. Considerando factores de ajuste debido al incremento poblacional, el consumo actual de Aspirina® sería equivalente a 136.000 millones de tabletas, o 46.000 toneladas anuales.

La Aspirina y el cáncer

Si la dualidad analgésica y preventiva de la Aspirina® la colocaba en el podio de los fármacos más exitosos en la última década del siglo xx, la sugerencia de que podría tener propiedades beneficiosas contra el cáncer sirvieron para elevarla a la categoría de fármaco poco menos que milagroso. Los primeros indicios de que la Aspirina® podía tener efectos beneficiosos contra el cáncer surgió de estudios efectuados en ratas publicadas por Gasic en 1968. Posteriormente, estudios publicados por Jaffe en el año 1974 confirmando un aumento de la concentración de prostaglandinas en tejidos de tumores colorrectales en ratas, vincularon el modo de acción del fármaco con su posible efecto sobre el cáncer. Esto dejó abierta la posibilidad de que la inhibición de la producción de prostaglandinas, como lo hace la Aspirina® y otros agentes de los llamados “medicamentos antiinflamatorios no esteroideos” (conocidos como AINES) como el ibuprofeno, celecoxib, etc., pudiera tener un efecto beneficioso contra el cáncer.

Los primeros resultados provinieron de Gabriel Kune y colaboradores, quienes publicaron los datos basados en un estudio de caso y control efectuado en 700 pacientes. Estos investigadores fueron los primeros en encontrar una correlación entre la disminución en el riesgo de contraer cáncer colorrectal con el consumo de AINES.

En Gran Bretaña, en el año 1980 se inició un estudio involucrando a 5.100 médicos varones, dos tercios de los cuales recibieron 500 mg de Aspirina® durante seis años. Los resultados fueron publicados por Peto y colaboradores en el año 1988 mostrando una reducción del 18 % en el número de muertes por cáncer en el grupo que recibió Aspirina®, con respecto al grupo que no recibió nada. Este estudio se hizo sin el uso del grupo placebo y se conoce como British Doctors Aspirin Trial.

En la misma época, se inició otro ensayo clínico aleatorio en 33 centros de Gran Bretaña llamado UK Transient Ischaemic Attack Aspirin Trial (UK TIA). Como parte de este estudio se reclutaron 2.435 participantes que habían sufrido un ataque isquémico transitorio o un ataque cerebrovascular isquémico menor, en los últimos tres meses. A diferencia del estudio anterior que se hizo durante un período fijo de seis años, el estudio UK TIA duró de uno a siete años, aunque su seguimiento continuó durante 23 años.

Los estudios UK TIA mostraron claramente que el consumo diario de 300 mg de Aspirina® durante cinco años era efectivo en la prevención de cáncer colorrectal, aunque los efectos recién comenzaron a manifestarse luego de diez años de iniciado el estudio. El análisis de cerca de 2.000 muertes por cáncer mostró que, además de reducir el cáncer colorrectal en casi un 40 %, la Aspirina® también redujo otros tipos de cánceres, como son los de esófago (60 %), estómago, pulmón y, en menor medida, próstata y páncreas.

De acuerdo al National Cancer Institute at the National Institute of Health, datos provenientes de estudios efectuados en Inglaterra con 861 pacientes con síndrome de Lynch, mostraron que el consumo diario de 600 mg de Aspirina®, durante cuatro años y medio años, redujo hasta en un 60 % la incidencia de cáncer colorrectal, con respecto al grupo placebo. El mismo estudio mostró que el consumo diario de Aspirina® durante un período de dos años estuvo asociado con una reducción del 55 % de otros tipos de cánceres ligados con este síndrome, entre los que se encuentra el de estómago, uréter, piel y endometrio. El síndrome de Lynch es una condición hereditaria donde las mutaciones en varios genes hacen que quienes lo padecen tengan un riesgo elevado de contraer varios tipos de cánceres, entre ellos el cáncer colorrectal.

El uso de agentes para prevenir afecciones de poca incidencia como es la de un cáncer en particular, de acuerdo al criterio imperante del momento, debería limitarse a medicamentos de muy baja toxicidad y bajo costo. La comunidad médica, además de esas dos características, requiere que el fármaco muestre un efecto beneficioso extra para quien lo consume.

La Aspirina® es uno de los muy pocos fármacos que reúne estas tres condiciones ya que, además de disminuir la incidencia de distintos cánceres, tiene un efecto beneficioso a nivel cardiovascular, es de bajo costo; y posee baja toxicidad a pequeñas dosis. Pese a ello, la comunidad científica no está aún preparada para recomendar su consumo diario como agente preventivo del cáncer, a menos que se trate de personas quienes, por padecer de ciertas enfermedades genéticas, pertenecen a un grupo con alto riesgo de desarrollar tumores malignos.


  • Heinrich Dreser fue el único de los científicos que obtuvo dinero en calidad de regalías por el descrubrimiento de la Aspirina.

El descubrimiento del Taxol, el producto natural más controvertido de la historia

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Este artículo, extraído del libro Agentes Terapéuticos, Ciencia o Cháchara el Servicio de la Salud, narra cómo el esfuerzo abnegado de un puñado de científicos posibilitó el descubrimiento de un producto natural con propiedades farmacológicas extraordinarias.

Todo comenzó en el año 1955 cuando el gobierno de los Estados Unidos, alentado por el descubrimiento reciente de la penicilina, decidió emprender una campaña masiva tendiente a descubrir agentes anticancerígenos a partir de productos naturales.

Los seres humanos, pese a que usaron las plantas para diversos propósitos medicinales desde tiempos inmemoriales, hasta el año 1960, pocas habían sido estudiadas en forma sistemática y examinadas por su actividad anticancerígena.

En junio del año 1955 el National Cancer Institute (NCI) creó el Cancer Chemotherapy National Service Center (CCNSC), un centro donde se comenzó a evaluar la actividad de los compuestos enviados por empresas e instituciones, usando procedimientos estándares. Hacia el año 1960, el CCNSC examinaba sistemáticamente a razón de 30.000 extractos de productos naturales, por año. Ese mismo año, el NCI estableció un programa colaborativo con el United States Department of Agriculture (USDA) donde se llegó a un acuerdo para que los botánicos de ese departamento recolectasen plantas en todo el territorio de los Estados Unidos.

Las muestras de plantas recogidas por el USDA se enviaron al Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) para que los químicos obtengan los extractos crudos. Desde allí las muestras se remitieron a varias instituciones para ser sometidas a diferentes bioensayos con el objeto de identificar aquellas con capacidad de matar células cancerosas. Luego, los extractos crudos activos, fueron enviados al Research Triangle Institute (RTI), en Carolina del Norte, para ser sometidos al proceso de fraccionamiento y purificación.

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Figura 1. Taxus brevofolia.

En agosto de 1962, Arthur Barclay, un botanista entrenado en la Universidad de Harvard, tomó una muestra de la corteza del árbol de tejo del Pacífico. Esta es una conífera de aproximadamente 10 metros de altura, cuya corteza normalmente se descarta durante la tala debido a su escaso valor comercial. Dicha muestra, tras ser identificada como perteneciente al Taxus brevifolia, fue etiquetada como PR4960, y enviada al WARF para su extracción. El extracto crudo mostró tener actividad antiproliferativa en cultivos de células de carcinoma epidermoide de origen bucal.

En septiembre de 1964, Barclay regresó al mismo lugar donde había recolectado las primeras muestras del Taxus brevifolia, recogió 15 kg de corteza y la envió al RTI para que los químicos extrajesen el crudo y lo purificasen. Los científicos lograron aislar una fracción cristalina que rotularon como K172. Sin conocer su estructura, solo basado en el género de la planta de la cual provino la muestra y en el hecho de que era un alcohol, al compuesto se le dio el nombre de Taxol®.

Figura 2. El botánico Arthur Barclay.

Figura 2. Arthur Barclay.

Los primeros intentos por identificar la estructura del Taxol®, aunque infructuosos, fueron realizados por Mansukh Wani. Pronto se hizo necesario aislar más material con el fin de llevar a cabo los trabajos de identificación y caracterización. Dado que en ese momento recién se había descubierto la camptotecina, un producto natural altamente prometedor que estaba a punto de entrar en fase clínica, los esfuerzos de recogida, aislamiento y caracterización del Taxol® se hicieron menos prioritarios.

En 1969 lograron aislarse 10 g de compuesto puro a partir de 1.200 kg de corteza de T. brevifolia. Con este material en mano, Wani logró identificar la estructura del compuesto usando espectrometría de masa, rayos X y espectroscopía de RMN; tres técnicas analíticas que, en ese momento, estaban en sus inicios. En 1971, Wani, Wall y colaboradores publicaron los resultados del trabajo en el Journal of American Chemical Society como una comunicación, poniendo énfasis en la actividad antileucémica y antitumoral del compuesto.

Monroe Wall y Mansukh Wani

Figura 3. Monroe Wall y Mansukh Wani.

Una vez identificada su estructura, las muestras de Taxol® fueron inmediatamente enviadas al NCI para ser investigadas por sus propiedades antitumorales. Pese a sus buenas propiedades antitumorales, los directores de ese instituto se mostraron reticentes a proceder con su desarrollo debido a que el T. brevifolia era un árbol no solo poco abundante, sino que también producía muy poca cantidad del producto natural. Cada árbol generaba 2 kg de corteza y se necesitaban 12 kg de corteza seca para obtener 0,5 g de Taxol® puro. Además, dado que el árbol muere cuando se lo despoja de su corteza, el suministro de Taxol® era considerado como proveniente de una fuente de poco sustento. Otro factor adicional que se consideró de importancia en su momento, fue el crecimiento extremadamente lento de esta especie, ya que se sabía la misma requería de 100 años para que su tronco adquiriese 15 cm de diámetro.

Por las razones mencionadas, la primera muestra de Taxol® que arribó al NCI quedó archivado durante varios años. Sin embargo, todo cambió cuando Matthew Suffness, un joven doctor en química farmacéutica de la Universidad de Wisconsin, entró a trabajar en la División de Productos Naturales en el programa de desarrollo terapéutico del NCI, en el año 1976. Suffness le dio un gran impulso al desarrollo del Taxol® cuando sugirió que el compuesto debía probarse en nuevos modelos tumorales en ratas. Para sorpresa de muchos, el Taxol® mostró una gran actividad en células de melanoma B16. Posteriormente en el año 1978, se determinó que también tenía buena actividad en modelos xenográficos de tumores mamarios. En los modelos xenográficos, células tumorales humanas se implantan en “ratones desnudos”. Los ratones desnudos (cuyo nombre se debe a que no tienen pelo) son animales genéticamente manipulados para que tengan el sistema inmunológico inhibido. Estos animales son útiles desde el punto de vista experimental porque son capaces de recibir tejidos tumorales sin sufrir rechazo.

En julio de 1977, Suffness encargó a través del USDA 3.500 kg de corteza de T. brevifolia. Este hecho significó que hubo que sacrificar cerca de 1.500 árboles. Un encargo de semejante envergadura no tardó en atraer la atención de los ambientalistas, quienes desconociendo el motivo del interés repentino mostrado por el gobierno hacia un árbol hasta el momento considerado de utilidad nula, comenzaron a expresarse a vivas voces por temor a una catástrofe ecológica.

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Figura 4. Susan Horwitz.

En 1978, Susan Horwitz, una farmacóloga molecular del Albert Einstein College of Medicine, usando una muestra de Taxol® marcado radiactivamente, logró descifrar el mecanismo de acción del compuesto, el cual resultó ser completamente nuevo. Basado en esa información, y en el hecho de que se había observado regresión en modelos xenográficos de tumores mamarios en ratones, la investigación del Taxol® volvió a ganar prioridad.

Una vez reunido material suficiente como para comenzar con el desarrollo del compuesto, los científicos se encontraron frente a un nuevo dilema. El Taxol® resultó ser extremadamente insoluble en agua y en la mayoría de los medios de formulación conocidos hasta el momento. Ese hecho ponía prácticamente fin al sueño de transformar este producto natural en fármaco, ya que su extrema insolubilidad impedía que fuese administrado por vía intravenosa. Sin embargo, después de mucho esfuerzo, se encontró que el aceite de castor era el único medio orgánico en el cual el Taxol® era medianamente soluble.

Los estudios toxicológicos en animales finalizaron en junio de año 1982 y en noviembre del mismo año, el NCI registró un IND* (del inglés, Insvestigational New Drug) con la FDA con el fin de comenzar las pruebas en humanos. Debido a problemas de suministro, los estudios de fase clínica I recién se iniciaron en el año 1984. Una vez iniciado, los estudios transcurrieron sin inconvenientes, salvo por el hecho de que algunos pacientes desarrollaron alergia al aceite de castor. Sin embargo, el inconveniente se solucionó mediante el uso de un pretratamiento basado en fármacos antialérgicos. Los estudios de fase II se proyectaron para el año siguiente. Sin embargo, dado que esta nueva fase requiría la obtención de más de 6.000 kg de corteza de T. brevifolia, los estudios clínicos se vieron diferidos hacia fines del año 1986.

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Figura 5. Gordon Cragg.

En estudios de fase II en cánceres de ovario refractarios, el Taxol® mostró efectividad en un 30 % de los casos, cifra que logró atraer inmediatamente la atención de la comunidad científica. Por otro lado, la protesta de los ambientalistas recrudeció sustancialmente cuando Gordon Cragg, Jefe de la División de Productos Naturales del NIH, hizo público que, para tratar hipotéticamente a todas las víctimas de cáncer de ovario, sería necesario aislar 120 kg del compuesto. Esta cantidad implicaba tener que matar, aproximadamente, 360.000 unidades de T. brevifolia por año; un árbol poco abundante y de lento desarrollo. Esta fue la primera vez en que la falta de sustentabilidad de las fuentes naturales del Taxol® comenzó a tomarse con extrema seriedad.

Debido a la gran cantidad de dinero que se requería para llevar a cabo los estudios de fase clínica III, el NCI decidió buscar una empresa con la cual establecer un proyecto de colaboración. Para ello, los directivos de dicha institución, en agosto de 1989, escribieron y publicaron un Acuerdo Cooperativo de Investigación y Desarrollo, comunmente conocido como CRADA (del inglés, Cooperative Research and Development Agreement). En ese documento se ofrecían las reservas existentes de Taxol®, las cortezas de T. brevifolia disponibles y el acceso a los datos de los estudios clínicos, a aquella institución que aceptase continuar con la provisión de Taxol® y hacerse cargo de los costos asociados a los estudios de fase III.

Solo cuatro compañías respondieron al CRADA, siendo Bristol-Myers-Squibb (BMS), la empresa farmacéutica elegida por el NCI por haber presentado la mejor propuesta. Tras 18 meses del CRADA, BMS solicitó un NDA** (del inglés, New Drug Application), que la FDA aprobó hacia fines de 1992.

En 1990, BMS solicitó un permiso ante la FDA para que el compuesto pueda tomar el nombre comercial de Taxol®). Este nombre fue aceptado en 1992, pese a que muchos se opusieron diciendo que ese nombre no debía concederse por tratarse de uno que se había usado durante dos décadas, en más de 600 artículos. BMS mantuvo firme su propuesta al punto tal que llevó el caso a la corte alegando que un cambio de nombre podría crear confusión entre los científicos, incluso pudiendo llegar a poner en riesgo la vida de los pacientes.

Competencia por lograr la primera síntesis total del Taxol®

Cuando Gordon Cragg dejó en claro que tanto el desarrollo como la futura aplicación del Taxol® dependían del descubrimiento de una fuente de suministro sustentable, varios químicos sintéticos de vanguardia incorporaron en sus agendas al Taxol® como tema de alta prioridad.

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Figura 6. Robert Holton.

Luego de cinco años de arduo esfuerzo, el profesor Robert Holton junto a 17 de sus colaboradores de la Universidad de Florida, lograron finalizar la primera síntesis del compuesto, en el año 1993. El fármaco se obtuvo en 40 pasos de síntesis y el resultado se publicó en el Journal of American Chemical Society del año 1994. Unos meses más tarde, el profesor Kyriacos Nicolaou y nueve de sus colaboradores de la Universidad de California en San Diego, concluyeron la síntesis del Taxol® por otra vía, en menos pasos que la de Holton. Pese a que la síntesis total de Nicolaou fue posterior a la de Holton, Nicolaou, por haber enviado el artículo a una revista de edición rápida como es la revista Nature, tuvo el gran honor de haber visto publicada su síntesis antes que la de su competidor, en febrero de 1994.

Pese a que el Taxol® se logró sintetizar a través de siete rutas diferentes, dado que todas implicaron un gran número de pasos y bajos rendimientos, ninguna de ellas se consideró como una alternativa viable para usarse a escala comercial.

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Figura 7. Pierre Potier.

Pierre Potier, trabajando para el Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), fue el primero que dio un gran paso hacia la semisíntesis del Taxol®. Potier encontró que la estructura del 10-desacetil-baccatina III (conocida comúnmente como 10-DAB), un producto natural abundante en las agujas del T. baccata, era la misma que la estructura básica del Taxol®. Potier, quien en el año 1981 ya había demostrado que el 10-DAB podía aislarse con eficiencia de las agujas del T. baccata, publicó la primera semisíntesis del Taxol® partiendo de ese producto natural, en 1988 (ver figura 8).

Sin duda, el método de Potier era novedoso; sin embargo, el NCI no consideró su semisíntesis como la más apta para efectuarse en gran escala. En cambio, la que se adoptó a nivel comercial fue una versión mejorada por Robert Holton, en la que se obtuvo el Taxol® a partir del 10-DAB, con un 80 % de rendimiento. En 1993, BMS anunció su compromiso de desarrollar un método de síntesis que no dependiese del T. baccata, terminando así con la gran controversia ambiental que siempre rodeó a este producto natural. No obstante, para esa época el Taxol® ya había causado un gran impacto a nivel ecológico, ya que se estima que, entre los años 1991 y 1992, se habían recogido aproximadamente 1,6 millones de kg de corteza de T. brevifolia.

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Figura 8.

En la actualidad, BMS produce el Taxol® a través de la tecnología de fermentación de células de plantas, método que se basa en reproducir células de la especie Taxus en grandes tanques de fermentación. Luego, el producto es extraído, purificado a través de columnas cromatográficas y cristalizado. Comparado con los procesos semisintéticos usados en un principio, este método tiene la ventaja de que no solo evita el problema de sustentabilidad e impacto ambiental, sino que también sortea el uso excesivo de productos químicos peligrosos.

El Taxol® se descubrió tras haberse estudiado 114.000 extractos de 30.000 especies de plantas. En la actualidad se usa, solo o en combinación, para tratar ciertos tipos de cánceres de pulmón, mama, ovario, próstata, colon y sarcoma de Kaposi. Los descubrimientos del Taxol® y la camptotecina fueron dos hechos que marcaron un hito en la historia de los productos naturales porque sirvieron para coronar el esfuerzo mancomunado de un gran número de científicos unidos bajo un objetivo común. Además, el uso de ambos compuestos permitió incrementar considerablemente el conocimiento de la biología del cáncer y, con ello, expandir las opciones para el desarrollo de nuevos agentes antineoplásicos.


 

  • IND es el conjunto de documentos que deben presentar las empresas farmacéuticas ante el organismo regulador de medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para poder comenzar los estudios en humanos. Estos documentos especifican la química asociada a la síntesis del medicamento y los datos de toxicidad en animales (entre otros).

** NDA es la documentación que deben presentar las empresas farmacéuticas ante la FDA para poder comercializar el medicamento. Estos documentos especifican la química asociada a la síntesis del medicamento a nivel industrial y los datos recogidos en los estudios clínicos.