En búsqueda de la longevidad: la historia de la metformina

Estado

Una gema que costó desenterrar

galega officinallis

Galega officinalis

La metformina es un fármaco sintético con estructura similar a la galegina, el primer producto natural que se aisló y determinó que tenía capacidad de bajar los niveles de glucosa. Ese es el motivo por el cual la metformina, a pesar de haberse originado en un laboratorio, se considera que pertenece a los fármacos de origen natural; aproximadamente el 70% de los que están en uso.

En la actualidad la metformina es el fármaco que se usa en la terapia primaria en el tratamiento de la diabetes del tipo 2 y uno de los más recetados a nivel mundial. Como veremos, la historia de este medicamento es intrincada en sí misma e interesante si se tiene en cuenta que narra el camino que siguió uno de los fármacos más importante de la farmacopea actual y uno de los pocos con el potencial de convertirse en un agente contra la vejez.

 

galegina

Galegina

Desde la edad media (sin saberlo) la gente se benefició de los efectos terapéuticos de la galegina (o isoprenil guanidina) ya que está presente en la flor de la Galega officinalis, un planta que se usó con fines medicinales durante más de tres siglos, especialmente para tratar los síntomas de la diabetes del tipo 2. La G. officinalis, también conocida como galega o ruda cabruna, es una planta herbácea perenne que crece en hábitats arenosos y húmedos de Europa, Asia Menor e Irán. También se encuentra en Argentina, Chile, Ecuador y en Nueva Zelanda. Se la introdujo en los Estados Unidos como planta forrajera hacia fines del siglo 19, sin embargo, debido a su toxicidad, se la dejó de cultivar y se convirtió en maleza.

Los remedios herbarios tradicionales comenzaron a estudiarse en forma sistemática a principio del siglo 20. En el caso de la G. officinalis, los resultados de estudios hechos hacia fines del siglo 19 y principios del 20 indicaron que la planta, además de galegina contenía una buena cantidad de guanidina, un compuesto orgánico que se encuentra en la orina y que en la actualidad se lo emplea en la fabricación de plásticos y explosivos.

Guanidina

Guanidina

En el año 1917, mientras investigaba los efectos biológicos de la guanidina en conejos, C.K. Watanabe comprobó que la misma era tóxica pero que tenía actividad hipoglucémica. Motivados por este descubrimiento y el de la galegina, E. Frank y colaboradores sintetizaron una serie de análogos de la guanidina con el fin de encontrar derivados con propiedades hipoglucémicas menos tóxicos. Como fruto de este trabajo, los investigadores llegaron a la conclusión que las moléculas conteniendo dos guanidinas en la misma estructura (conocida como biguanidinas) tenían mayor poder hipoglucémico que las que contenían solo una (monoguanidinas). Gran parte del conocimiento adquirido por el grupo de E. Frank le permitió a la farmacéutica Schering desarrollar la sintalina, una biguanidina menos tóxica que la galegina que salió al mercado europeo en el año 1928. Sin embargo, este fármaco iría a durar poco ya que se lo retiró del mercado a principios del 40 debido a su elevada toxicidad.

sintalina

Sulfato de sintalina (biguanidina)

Al mismo tiempo en que un grupo trabajaba en las biguanidinas, otro grupo de investigadores descubrió que fusionando dos moléculas de guanidina, daban origen a compuestos que no mostraban toxicidad en animales. Sin embargo, estos compuestos, conocidos como biguanidas, no se probaron en humanos en forma inmediata debido a que el descubrimiento de la insulina a fines de la década del 20 enfrió (en forma momentánea) el entusiasmo por el desarrollo de agentes con propiedades hipoglucémicas. Por esa razón, no es sorprendente  que la metformina, una biguanida que se sintetizó por primera vez en el año 1922, recién se la haya probado en humanos en el año 1949. Lo que sí resulta asombroso es que se la haya usado para tratar los síntomas de la influenza y la malaria, y no para tratar la diabetes como era de esperar.

biguanida

Biguanida

El experimento fue llevado a cabo por el médico y empresario Eusebio García en Filipinas, alentado por el gran parecido estructural que tenía con la cloroguanida, un fármaco contra la malaria que había entrado recientemente al mercado. García usó la metformina (a la cual llamó flumamina) para tratar los síntomas de la influenza en 30 pacientes y reportó que, además de bajarles la fiebre y reducir el dolor de cabeza, fue capaz de bajar los niveles de azúcar en sangre a un límite fisiológico mínimo.

Metformina

Metformina

Los resultados obtenidos por García publicados en el año 1950, captó la atención de Jean Sterne, un médico especialista en diabetes que había trabajado con la galegina durante su época de estudiante. Sterne, luego de llevar a cabo algunos estudios en animales y comprobar que la metformina era bien tolerada, propuso llevarla a fase clínica y desarrollarla bajo el nombre de Glucophage. Sterne se “conformó” con el desarrollo de la metformina, en tanto empresas farmacéuticas con mayor capacidad de producir compuestos, intentaron el desarrollo de biguanidas sintéticas más potentes que la metformina. Ese esfuerzo llevó a que Ciba-Geigy y a la empresa Grünenthal desarrollen la fenformina y buformina, respectivamente. La metformina entró al mercado en Europa en el año 1979 y la fenformina y buformina, a fines de la década del 50.

Eusebio García

Eusebio García

El ingreso tempranero y poco afortunado al mercado de estas dos últimas biguanidas fue el principal motivo por el cual la metformina demoró 15 años en entrar al mercado americano. Durante las década de los 60 y los 70, la buformina y fenformina comenzaron a dar indicios de que aumentaban el riesgo de acidosis láctica, una condición fatal en el 50% de los casos. Este hecho llevó a que ambos fármacos se retiren del mercado en la mayoría de los países hacia fines de los 70 y que la comunidad científica adquiera cierta reserva hacia el uso de las biguanidas (incluida la metformina). Por suerte, luego se estableció que la metformina posee 20 veces menos chances de causar acidosis láctica que las otras biguanidas y se la aprobó para su uso en los Estados Unidos en el año 1995 para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 y el síndrome de ovario poliquístico.

fenformina

Fenformina

Un fármaco contra la diabetes y algo más

La metformina comenzó a diferenciarse de otros agentes con capacidad de bajar los niveles de glucosa en sangre cuando los resultados de estudios clínicos mostraron que tenía la particularidad de actuar como un agente antihiperglucémico sin causar una clara hipoglucemia, o un aumento de peso como ocurría con las sulfonilureas o la insulina. Si bien hoy se sabe que la metformina baja la concentración de glucosa en sangre suprimiendo la producción de glucosa a nivel del hígado, y que aumenta la sensibilidad de los tejidos a la insulina, no se sabe exactamente cuál es el mecanismo biológico a nivel molecular con que opera el fármaco.

carbutamide

Carbutamida (sulfonilurea de 1ra. generación)

Los primeros indicios de que las biguanidas extendían la vida de los ratones surgieron de unos estudios que se hicieron en Rusia en el año 1979 y que luego se repitieron en la década de los 80. Originalmente los investigadores encontraron que la fenformina aumentó el promedio de vida de ciertas cepas de ratones hembras (conocidas como C3H/Sn) en un 23% y redujo en 4 veces la incidencia de tumores. Años más tarde se efectuaron estudios que demostraron que la metformina producía en ratones los mismos efectos que la fenformina y que también prolongaba la vida de ciertas lombrices.

Como es lógico, lo que se conoce sobre los efectos de la metformina en humanos ocurre mayormente en el contexto de la biología de los que padecen de diabetes del tipo 2 o que están en camino a desarrollar tal condición. Estudios observacionales efectuados en este grupo de pacientes vienen arrojando datos que indican que los beneficios que aporta la metformina a la salud va más allá del de simplemente actuar como agente hipoglucémico, ya que existen evidencias de que el fármaco tiene efecto protector a nivel cardiovascular y reduce la incidencia de ciertos cánceres.

Sin embargo, la noticia más sorprendente relacionada con la metformina provino de unos estudios observacionales hechos en Gran Bretaña en el año 2014. El análisis de los datos provenientes de más 180.000 personas arrojó un dato que dejó boquiabierto a gran parte de la comunidad científica: “las personas con diabetes tratadas con metformina vivían más que las personas sanas”. Este dato adquiere mayor importancia si se tiene en cuenta que los diabéticos tienen una esperanza de vida 8 años inferior a las personas sanas. Este descubrimiento motivó a que el agente regulador de medicamentos de los Estados Unidos (FDA) autorice el inicio de los estudios clínicos conocidos como “Targeting Aging with Metformin” (TAME). Este estudio se hará durante un período de 6 años, con 3000 personas mayores que sufran a que tengan un riesgo elevado de desarrollar cáncer, enfermedades del corazón o enfermedades cognitivas.


Lectura recomendada

Sobre el mecanismo de acción de la metformina:

Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights? http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3737434/#CR12

The blooming of the French lilac. http://www.jci.org/articles/view/14178

Sobre la historia de la metformina:

Meformin: its botanical background http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pdi.606/pdf

Sobre la toxicidad de la metformina:

Metformina. https://es.wikipedia.org/wiki/Metformina

 

En búsqueda de la longevidad: la historia de la rapamicina

Estado

La rapamicina (también conocida como sirolimus) es un producto natural producido por la bacteria Streptomyces hygroscopicus, con una estructura similar a la de otros productos naturales con propiedades antibióticas que han llegado al mercado (eritromicina, claritromicina, etc.). A diferencia de lo que ocurre con los fármacos de origen químico cuyas historias comienzan en un laboratorio, el descubrimiento de muchos de los productos naturales con propiedades farmacológicas está frecuentemente asociado a anécdotas e historias que valen la pena ser contadas. Como comprobarán, el descubrimiento de la rapamicina fue fortuito en muchos aspectos ya que ocurrió como parte de un proyecto que no aspiraba a encontrar productos naturales, y porque se dio en circunstancias altamente desfavorables para que su desarrollo se concretara.

Isla de pascuaLa historia de la rapamicina se remonta al año 1964 cuando un grupo de médicos, científicos y técnicos liderado por el Dr. Stanley Skoryna de la Universidad de McGill (Montreal) llega a la Isla de Pascua a bordo de un buque de la armada canadiense. La Isla de Pascua, por estar ubicada a 2000 km de la isla más cercana y a más de 3000 km del continente, era un lugar ideal para llevar a cabo estudios epidemiológicos donde la endogamia podría haber jugado un papel  importante. La noticia de que el gobierno chileno había decido construir un pista de aterrizaje en la isla urgió a los científicos a llevar a cabo dichos estudios antes de que la llegada de los turistas pudiera alterar la composición genética y los factores de salud de la población, como así también las características propias del ecosistema de la isla. El objetivo de la expedición era el de recoger datos sobre la distribución de enfermedades y los factores hereditarios de los habitantes, y el de estudiar el ecosistema de la isla.

suren

Suren Sehgal, el padre de la rapamicina

Luego de haber superado los obstáculos para instalarse en un lugar donde ni siquiera tenía agua potable, el grupo de expedicionarios comenzó a colectar muestras biológicas de los aborígenes y analizarlas en los laboratorios de campaña. Georges Nógrády, un bacteriólogo de la Universidad de Montreal, notó rápidamente que los nativos, pese a andar descalzos y sufrir cortaduras en los pies, no contraían la enfermedad del tétano. La lógica indicaba que en un suelo donde abundaban los caballos y otros animales, la bacteria que causa la enfermedad (el Clostridium tetani) debería ser abundante. Para saber si la causa de este fenómeno radicaba en la biología de los indígenas o en microbiología del suelo, Nógrády decidió dividir a la isla en 67 parcelas de 1 milla cuadrada y tomar una muestra de tierra del centro de cada una de ellas. Luego de analizarlas, el Clostridium tetani dio positivo solo en una de las muestras, lo que ayudó a explicar el porqué de la rareza del tétano.

Las muestras de tierra analizadas no terminaron en la basura como en otras oportunidades sino en las heladeras de los laboratorios de Ayerst Research Laboratories, en Montreal. En el año 1972, un grupo de microbiólogos que analizaba las muestras de suelo enviadas por Nógrády, aisló una sepa de bacterias con capacidad de generar un producto natural con propiedades antifúngicas. Estudios posteriores determinaron que el compuesto era uno de los metabolitos secundarios del Streptomyces hygroscopicus, una bacteria que ya había sido descripta en el año 1931 por el bacteriólogo Laurits Jensen. Los científicos de Ayerst le dieron a este nuevo producto natural el nombre de rapamicina en honor al nombre original de la isla, Rapa Nui.

cyclosporin

Ciclosporina

Suren Sehgal, uno de los microbiólogos veteranos de Ayerst, decidió enviar una muestra del compuesto al Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (NCI) para conocer si la misma tenía propiedades  antiproliferativas. Al poco tiempo, los científicos de Ayerst recibieron la noticia de que la rapamicina no mataba las células cancerosas, pero que tenía la capacidad de detener el crecimiento a través de un mecanismo de acción novedoso. Estudios posteriores en animales determinaron que la rapamicina potenciaba notablemente la acción de agentes quimioterapéuticos contra varios tumores sólidos. Cuando las propiedades biológicas de la rapamicina parecían colocarla en el pedestal de los grandes productos naturales, los científicos de Ayerst encontraron que además de tener propiedades antifúngicas y antiproliferativas, también inhibía la respuesta inmunológica en ratas. Este hecho despertó aún más el interés por la rapamicina ya que en ese momento la industria farmacéutica estaba interesada en el desarrollo de inmunosupresores con propiedades superiores a los que estaban en uso.

Tacrolimus

Tacrolimus (FK-506)

Todo parecía marchar bien en los laboratorios de Ayerst en Montreal, sin embargo, la decisión ejecutiva de reducir el personal de la empresa y consolidarlo en Nueva Jersey hizo que los estudios que se venían haciendo sufrieran un gran frenazo. En el año 1982, el grupo de microbiólogos recibió la orden de deshacerse de todo lo relacionado a la rapamicina y a otros proyectos que ya no interesaban a la empresa. Ante esta orden, Suren tomó una decisión que iría a ser determinante para el futuro de la rapamicina. Frente al inminente cierre del laboratorio, en lugar de deshacerse de todo, decidió llevar a cabo una nueva fermentación con S. hygroscopicus. Luego colocó las bacterias en frascos a los que envolvió cuidadosamente, les pegó un cartel que decía “no comer” y los metió en la nevera de su casa. Suren fue uno de los pocos investigadores a quien la empresa le ofreció reubicarse en Princeton, Nueva Jersey. En preparación a la mudanza y deseando evitar que este material biológico se deteriore, llenó la nevera de hielo seco y la selló con cinta para ductos para evitar que los encargados de efectuar la mudanza la abrieran.

Siguiendo el proceso de consolidación, en el año 1987, American Home Products, la compañía nodriza de Ayerst y Wyeth, decidió fusionarlas y crear Wyeth-Ayerst. Los cambios ocurridos en la empresa generaron un renovado interés por la rapamicina, en parte, debido a que en el año 1983 la farmacéutica Sandoz había logrado introducir exitosamente al mercado la ciclosporina (un producto natural inmunosupresor) y también debido que una empresa japonesa (Fujisawa Pharmaceuticals Co.) tenía en fase clínica a otro producto natural inmunosupresor (el FK-506, luego conocido como tacrolimus).

rapamicina

Rapamicina

Viendo la receptividad de los nuevos directivos hacia la rapamicina, Sehgal insistió para que se reanuden los estudios que se habían suspendido en el año 1982. Utilizando las sepas de bacterias que había traído de Montreal, el grupo de microbiólogos obtuvo la rapamicina que se necesitó para llevar a cabo los nuevos estudios. Finalmente en el año 1999, luego de 27 años luego de descubierta, la rapamicina fue aprobada como un fármaco inmunosupresor para evitar el rechazo en trasplantes de órganos. Durante la década del 90, mientras se hacían los estudios clínicos para su aprobación como fármaco inmunosupresor, Wyeth-Ayerst continuó llevando a cabo estudios para establecer el potencial de la rapamicina en el área de anticáncer y conocer el mecanismo biológico que le permitía al compuesto comportarse como un agente inmunosupresor y antiproliferativo.

temsirolimus

Temsirolimus

A mediados de la década de los 90 pudo establecerse que el producto natural actúa interfiriendo con el mecanismo de señalización biológica que le permite a la célula detectar si en el medio donde se encuentra existen los nutrientes esenciales para reproducirse o continuar en estado de quiescencia (sin reproducirse). Más específicamente, la rapamicina se une simultáneamente a dos proteínas que se encuentran en la parte exterior de la membrana celular, conocidas como mTOR y FKPB12 y las une. Esta acción lleva a un bloqueo de la proteína mTOR (del inglés mammalian target of rapamycin), que es una molécula biológica que sirve como eslabón en la ruta de señalización que controla el ciclo celular en respuesta a los cambios de los niveles de nutrientes.

Los esfuerzos de los científicos de Wyeth-Ayerst y de Novartis orientados al desarrollo de derivados de la rapamicina con aplicación en oncología, condujeron a la síntesis de cientos de análogos estructurales del producto natural. De todos los sitios que se modificó la molécula, solo uno permitió la obtención de derivados con capacidad de inhibir la proteína mTOR en forma similar a la rapamicina. Luego de 10 años de trabajo intenso, en el año 2007, Wyeth-Ayerst logró la aprobación del temsirolimus para el tratamiento del carcinoma de células renales. Más tarde, en el año 2009, Novartis logró la aprobación del everolimus para el tratamiento del cáncer renal avanzado. En años posteriores, la misma empresa logró que le aprueben el fármaco para prevenir el rechazo de órganos y para tratar otros tipos de cánceres.

everolimus

Everolimus

A principios de la primera década del 2000, los científicos comenzaron a modificar los genes involucrados en la ruta de señalización de la proteína mTOR con el fin de observar el efecto biológico en levaduras, gusanos y moscas. En el lapso de 2 años, grupos de biólogos de distintas partes del mundo reportaron que una reducción de la actividad de la ruta de señalización de la proteína mTOR traía aparejado un aumento considerable en la longevidad de los distintos organismos.

En el año 2009 los datos de un trabajo llevado a cabo en la empresa The Jackson Laboratories causaron un gran impacto en la comunidad científica cuando mostraron que la rapamicina extendía la vida de los ratones machos en un 9% y en las hembras un 14%. Estos resultados, consistentes en sí mismos con los observados en invertebrados, se vieron reforzados cuando años más tarde los investigadores de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH) anunciaron que los ratones genéticamente manipulados para que produzcan el 25% de la cantidad normal de proteína mTOR vivieron, en promedio, un 20% más que los ratones normales. En otro estudio con roedores llevados a cabo por Halloran y colaboradores, se observó que cuando a los ratones se les administró rapamicina en forma crónica, los roedores adultos jóvenes mostraron una mejora en la capacidad de aprendizaje, y los más viejos manifestaron una disminución del declive cognitivo. En otras especies como en perros, un estudio piloto mostró que los animales toleraron bien la rapamicina y que el grupo tratado experimentó una mejora de las funciones cardíacas con respecto al grupo control (no tratado), de forma similar a lo que se observó en roedores.

La información que existe sobre los efectos de la rapamicina en la longevidad de ratones y en invertebrados alienta a ser optimistas con respecto a su potencial como fármaco antienvejecimiento en humanos. Sin embargo, también existen buenos motivos para pensar que el compuesto podría fracasar en fase clínica, especialmente debido a problemas de toxicidad. Por este motivo, la clave del éxito de la rapamicina (o sus análogos) como medicamento preventivo contra el envejecimiento probablemente dependerá de si la misma es efectiva en prevenir enfermedades asociadas a la vejez, a dosis considerablemente inferiores a las que se usan en oncología o en el trasplante de órganos.

Próxima entrada: la metformina.

En búsqueda de la longevidad: la primera generación de los 100 años

Estado

Cuando llegamos a California hacia fines de los 90, nos propusimos encontrar un apartamento que estuviera ubicado en una zona con buen distrito escolar y a distancia razonable de nuestros respectivos lugares de trabajo. Luego de ver varias unidades y considerar distintos barrios, decidimos alquilar un apartamento en un complejo  compuesto de 1000 unidades, dotado de varias canchas de tenis, piscinas, gimnasio, un lago artificial y un edificio dedicado a actividades sociales. Al poco tiempo de habernos mudado nos dimos cuenta de que el complejo era una especie de reducto de octogenarios a quienes, con frecuencia, se los veía caminar parsimoniosamente alrededor del lago o disfrutando de las aguas vaporosas de un jacuzzi contiguo a una de las piscinas.

Hidekichi Miyazaki

Hidekichi Miyazaki, 105 años.

Cada vez que veíamos una persona mayor, especialmente cuando aparentaba ser de edad muy avanzada, nos preguntábamos cuál sería su edad. “Creo que más de 90”, decía mi esposa. “¿Te parece que podría tener 95?”, le preguntaba. “Es probable ya que a duras penas puede desplazarse por sus propios medios”, respondía. ¿Habrá alguien de 100 años en este lugar? Este tipo de diálogo lo habremos repetido un par de decenas de veces en los 14 años que vivimos en aquel complejo.

Lo cierto es que el número 100, cuándo se refiere a la edad de una persona, parece tomar la apariencia de un muro infranqueable. Sin embargo, las estadísticas muestran que esa percepción cambiará rápidamente ya que desde el año 1990 la cantidad de personas centenarias viene duplicándose cada 10 años. Estudios efectuados por las Naciones Unidas indican que en el año 2015 había casi medio millón de centenarios en el mundo y se estima que para el año 2050 habrá más de 3,5 millones. Ver figura 1.

La población de los centenarios

Figura 1. Población mundial de centenarios.

El incremento en el número de centenarios es una consecuencia directa del aumento de la expectativa de vida del ser humano, la cual viene creciendo a un ritmo de 2 a 3 meses por año desde la segunda mitad del siglo 19. Conviene aclarar que la expectativa de vida (o esperanza de vida) se refiere a la edad promedio a la cual se cree que la persona va a morir, al momento de nacer. En el presente, la expectativa de vida de quienes nacen en los países del primer mundo es, aproximadamente, de 80 años y se espera, según proyecciones de la Oficina Nacional de Estadísticas de Gran Bretaña (ONS), que la próxima generación de bebés vivan en promedio 100 años. Ver figura 2.  Como sabemos, las predicciones no siempre se cumplen, especialmente cuando los modelos matemáticos que se usan son incorrectos o cuando algunos de los factores que se consideran varían mucho más de lo esperado.

El aumento de la expectativa de vida obedece por un lado, a una mejora en la nutrición, la educación, el estilo de vida y el saneamiento, y por otro, a los progresos de la medicina. De todos los factores que influyen en la predicción de la expectativa de vida de futuras generaciones, quizás el más impredecible sea el relacionado a los progresos de la medicina. De la misma forma en que es muy difícil que alguien en la década del 70 hubiera podido predecir el estado actual del sistema de comunicaciones (internet, telefonía, etc.), es muy difícil que alguien (en el presente) pueda predecir con certeza el grado de avance de la medicina en el año 2050. Hasta el momento la investigación biomédica se ha enfocado principalmente en el estudio y el desarrollo de tratamientos que curen o alivien los síntomas de las enfermedades con mayor impacto en la salud de la población.

Espectativa de vida de futuras generaciones

Figura 2. Proyección de la espectativa de vida en Gran Bretaña según la ONS.

No existen dudas de que la estrategia de la medicina moderna ha brindado y brinda mejoras en la salud de la población, sin embargo, con miras a una población de mayor edad, la validez de esta estrategia es cuestionable. Si se quiere, el talón de Aquiles radica en que con la táctica actual de la medicina la gente vivirá en promedio más años a costa de depender de un número creciente de fármacos, la mayoría de ellos para tratar las enfermedades asociadas con la vejez.

Los avances en el entendimiento de la biología del envejecimiento son tales que alientan a pensar que las enfermedades propias de la vejez se podrían prevenir o demorar su aparición si se encuentra la forma de ralentizar el mecanismo molecular que conduce a la senectud. Hasta hace poco, prevalecía la idea de que la longevidad máxima era una característica inalterable de cada especie, sin embargo, hoy se sabe que la misma es modificable a través de intervenciones genéticas, nutricionales o farmacológicas.

Al día de la fecha se logró un aumento en la longevidad en diversas especies animales (desde invertebrados a mamíferos). En el caso particular del ratón, ya se desarrollaron, al menos, doce métodos que mejoran sustancialmente su longevidad. Estos resultados nos permiten ser optimistas y suponer que el mismo efecto debería observarse en humanos. De hecho, los expertos en el área del envejecimiento no han encontrado argumentos sólidos que invaliden esta suposición.

De todas las estrategias conocidas para aumentar la longevidad en animales, la intervención farmacológica resulta, por el momento, la más fácil de llevar a cabo en humanos. Si proyectamos a nuestra especie los resultados obtenidos en animales, la longevidad máxima del grupo tratado (estimada inicialmente en los 125 años) podría verse incrementada en 10 años y, en la misma proporción, su expectativa de vida. Dependiendo de cuando salgan al mercado los primeros fármacos antienvejecimiento recién lograremos determinar si la generación de centenarios continúa siendo la que predijo la ONS o se adelanta en una generación.

A pesar de que los datos disponibles alientan a ser optimistas, un medicamento antienvejecimiento tendrá que sortear una serie de dificultades tanto a nivel técnico como regulatorio antes de llegar al mercado. Un fármaco de la longevidad, para que tenga un impacto sustancial en la expectativa de vida de la población, debería reunir (y quizás superar) algunas de las propiedades que le permitió a la aspirina convertirse en el producto farmacéutico más exitoso que se conoce hasta el día de la fecha, es decir, mostrar eficacia a baja dosis, con muy pocos efectos indeseables y fácil de producir en grandes cantidades.  Lograr esto no será una tarea sencilla como tampoco lo será poder convencer a los entes reguladores del “valor” terapéutico de un medicamento que no intentará curar sino prevenir enfermedades y que irá dirigido a una franja amplia y sana de la población (en caso de no considerar a la vejez como una enfermedad).

A nivel práctico, parte de la dificultad obedece a que la aprobación del fármaco requeriría “idealmente” del apoyo de datos provenientes de estudios clínicos muy prolongados (30-40 años), con una cantidad numerosa de sujetos (en el orden de los miles). Lo más probable es que las empresas farmacéuticas intenten primero lograr la aprobación de sus productos para un grupo específico de la población basados en resultados que demuestren que logran aumentar la longevidad y la calidad de vida o que logran una demora en la aparición de los males asociados con la vejez como el alzhéimer, cáncer y enfermedades cardiovasculares, entre otras.

En la próxima entrada es mi intención escribir sobre dos de los compuestos más prometedores que existen actualmente en el area del envejecimiento: la rapamicina y la metformina. Como verán, estos dos fármacos (o los compuestos estructuralmente relacionados) podrían ser los primeros en usarse en estudios de longevidad en humanos.

 

 

El caso del fraude que sobrevive al tiempo

Estado

Hace unos días atrás, una abuela argentina recibió un mensaje por el intercomunicador del edificio de alguien que se hizo pasar por el socio de su hijo. Le dijo, “abuela, se viene una gran devaluación monetaria y la mejor forma de preservar el valor de los ahorros es cambiarlos a dólares”. La abuela, cansada de ser víctima de una economía de un país que venía sacándole sus ahorros durante décadas y con ellos sus sueños de tener una vejez independiente, quedó dubitativa durante unos segundos. “Su hijo Juan me está esperando en la fila del banco para hacer el cambio cuanto antes”, le insistió el hombre. La anciana, movilizada por las malas sensaciones de un pasado que hubiese preferido olvidar, decidió hacerle caso al desconocido. Para ello fue en busca de su pequeña fortuna que solo ella sabía dónde ocultaba, bajó presurosa las escaleras y se la dio apretadamente envuelta en una bolsa de plástico. Con ojos de incredulidad y esbozando una sonrisa sardónica, el malandrín le dijo “abuela, hago el cambio y en media hora estoy de vuelta con los dólares, quédese tranquila”.

HitchensLa abuela se quedó tranquila pensando que, finalmente, alguien había evitado que pudiese pasar por una situación similar a la que había sufrido hace casi 20 años, oportunidad en la que, bajo un marco de legalidad, había visto a sus ahorros convertirse en una montaña de papel sin valor. Pasada la hora, se dio cuenta que había sido víctima de un nuevo cuento del tío, uno de los cientos que ocurren en el país a diario. La anciana, sintiéndose profundamente avergonzada por lo ocurrido mantuvo el hecho en secreto durante un tiempo hasta que finalmente decidió contárselo a sus hijos.

La sensación de vergüenza de la abuela es completamente lógica ya que se supone que la edad nos enseña muchas cosas, entre ellas, a ser desconfiados, más aún cuando hay dinero en juego. Sin embargo, existe un fraude completamente legalizado donde el que comete el engaño, a diferencia de lo que ocurrió con la pobre abuela, espera a que su víctima se acerque por voluntad propia y donde la misma no siente la menor vergüenza en admitir que confía en la metodología del que comete el timo. Esta forma de fraude o engaño colectivo es tan particular que viene ocurriendo desde hace más de 200 años y ha logrado sortear las barreras legales de los tiempos, evadir la lógica que establece la ciencia y poner en jaque el pensamiento crítico de muchas personas, aún la de aquellas con buena formación académica.

Como ya lo habrán adivinado, me estoy refiriendo a la homeopatía, una forma de “curar” que inventó Samuel Hahnemann en el año 1796, cuyas bases racionales fueron largamente invalidadas por la ciencia. Está claro que hay gente que tiende a creer en hechos o fenómenos aún cuando éstos vayan en contra de la lógica del momento. Como ejemplo, en la edad media era lógico que el ser humano creyera que las descargas eléctricas y truenos eran productos de la voluntad de los dioses, o que la tierra era el centro del universo. Es claro que el grado de avance de la ciencia es lo que mayormente dicta si la explicación a un fenómeno observable es lógica o ilógica, en un determinado momento de la historia.

homeopatiaEn la época en que se inventó la homeopatía, la medicina estaba tan poco avanzada que el pensar que un remedio que contiene una sustancia “curativa” en cantidades infinitesimales (extremadamente diluidas) podía tener efecto en la salud de una persona estaba dentro de la lógica del momento. Hoy está totalmente establecido que para que una sustancia pueda tener un efecto biológico (negativo o positivo) sobre el organismo, tiene que estar presente en cierta cantidad. La ciencia también demostró que la aparente “eficacia” de la homeopatía se basa en el efecto placebo, un fenómeno subjetivo (sicológico) que lleva a que el individuo que recibe la medicación sienta una mejora por el solo hecho de pensar que le va a hacer bien. El efecto placebo está tan bien estudiado y reconocido como fenómeno que la propia industria farmacéutica lo usa como parámetro para establecer la eficacia de un medicamento. Los fármacos para ser aprobados por los organismos reguladores deben poder mostrar eficacia por encima del efecto placebo.

Es importante recalcar que el beneficio del efecto placebo es transitorio y no produce ninguna alteración del curso de la enfermedad o dolencia. Podemos afirmar que el mejor amigo de la homeopatía es el tiempo ya que muchas de las mejoras que experimenta el individuo provienen del curso natural de la enfermedad. Hoy día creer en la efectividad de una medicamento homeopático es tan ridículo e ilógico como creer que el sol gira alrededor de la tierra o que ésta tiene 6.000 años de antigüedad. Si aceptamos que siempre habrá un grupo de gente dispuesta a creer en fenómenos ilógicos, queda por cuestionarnos por qué dentro de ese grupo hay tantos que tienen formación en ciencia (y que creen en la homeopatía).

La homeopatía se mantiene vigente, en gran medida, gracias al pensamiento que dice “si no cura, al menos no hace mal”. Sin embargo, cada vez que alguien visita a un homeópata y compra un “remedio” con ese pensamiento en mente, debería ser consciente de que su actitud no solo permite perpetuar un fraude y mantener un parásito más en la sociedad sino que lo que gasta podría considerarse equivalente a pagar un impuesto a la ignorancia. Por otro lado, hasta que el concepto del efecto placebo se entienda en plenitud y no pase a ser parte del conocimiento común de la gente, el negocio de la homeopatía, al igual que muchos otros que se basan en pseudociencias, continuará floreciendo.

Patear y matar, la estrategia que nos acerca a la erradicación del virus del SIDA

Estado

En el año 1994, por motivos profesionales, tuve oportunidad de viajar a Orlando para asistir a la ICAAC (del inglés Interscience Conference on Antimicrobial Agents And Chemotherapy), la conferencia más importante que se organiza anualmente en el área de agentes infecciosos en los Estados Unidos. Fuera de asistir a algunas charlas, mi presencia obedecía a que debía presentar un poster describiendo los resultados obtenidos por mi grupo de trabajo en el área de antiinfectivos.

En general, cuando se participa en una conferencia por primera vez, sea a través de una presentación oral o de un póster, se generan sensaciones variadas, entre ellas, la curiosidad y la ansiedad por saber si el trabajo que se presenta va a despertar interés. Este fue mi caso en la conferencia de la ICAAC del año 1994. Mientras armaba el poster con la ayuda de alfileres y goma de pegar, intentaba imaginarme cuántos irían a pararse a mirar el trabajo y cómo iría a responder a las decenas de preguntas que los interesados podrían formular.

Al poco tiempo de iniciada la sesión de pósteres, observé como un grupo de personas circulaba rápidamente por los pasillos que delineaban las hileras de paneles con la única intención de recoger las fotocopias de los trabajos. En ese momento me surgió la duda si 100 fotocopias de mi póster serían suficientes para abastecer a los posibles interesados, ya que la cantidad de gente atendiendo la conferencia era francamente intimidatoria.

eradicationA los 15 minutos de iniciada la sesión noté que la atención de la gente se centraba en algunos trabajos en tanto otros (como el mío) pasaban desapercibidos. Para mi infortunio uno de los que despertaba interés estaba ubicado a pocos metros de donde estaba parado. En un determinado momento de la tarde, la gente, en su desesperación por obtener información, se agrupó de tal manera que terminó apretujándome contra mi propio póster. Parándome en punta de pie para poder ver por encima de hombros, cabezas y cámaras fotográficas, como un curioso más, pude leer que allí se presentaban los datos de estudios clínicos de un inhibidor de proteasa del VIH-1 (el patógeno que produce la enfermedad del SIDA). Considerando que si me ausentaba 5 minutos de mi puesto nadie lo iría a notar, recorrí apresuradamente el salón para adquirir una idea del tipo de información que más se valoraba en el área de enfermedades infecciosas. Rápidamente noté que el VIH-1 era la vedette que acaparaba la mirada de la mayoría y que el número de trabajos que se presentaban en la conferencia era proporcional a lo que habían invertido las empresas farmacéuticas en el área, en los últimos 10 años. Gran parte de la información que se daba a conocer en ese momento correspondía a la de antirretrovirales que años después irían a formar parte de las terapias retrovirales de gran actividad, conocidas hoy como TARGA o HAART (del inglés highly active antiretroviral therapy).

Los primeros antirretrovirales que entraron al mercado fueron los inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa (INTI o NRTI por sus siglas en inglés). La zidovudina, conocida como AZT, fue la primera en entrar en uso en el año 1987. Luego, entre los años 1991-2005, se aprobaron otros siete antirretrovirales de la misma clase (INTI). Pese a la gran cantidad de fármacos que se habían aprobado hasta el año 1997, se considera que la era moderna del tratamiento del VIH-1 comenzó en ese año, cuando los INTI comenzaron a combinarse con dos clases nuevas de antirretrovirales: los inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa (INNTI o NNRTI por sus siglas en inglés) y los inhibidores de proteasas (IP).

El desarrollo de TARGA constituyó uno de los grandes avances de la medicina del último cuarto del siglo pasado ya que su uso permitió controlar (al menos en el primer mundo) un virus que se propagaba en forma descontrolada. Los tratamientos actuales con TARGA (que incluyen un cóctel de al menos tres agentes antirretrovirales) tienen el potencial de reducir notablemente la carga viral y de prolongar la sobrevida del infectado. Esto se debe a que la combinación de medicamentos, al interferir con los pasos biológicos que el virus necesita para replicarse libremente, evita que el agente patógeno domine al sistema inmunológico del individuo y genere la enfermedad del SIDA.

Ciclo del VIH-1Pese al indudable avance que significó el desarrollo de TARGA, el mismo no ha logrado todavía cumplir con el objetivo ideal de cualquier tratamiento antiviral como es la erradicación completa del virus y su material genético. La incapacidad de los tratamientos disponibles de eliminar por completo el ADN víral del cuerpo, lleva a que el individuo infectado se vea obligado a consumir el cóctel de medicamentos de por vida. Este fenómeno se debe a que el VIH-1 no solo tiene la capacidad de integrar su ADN al genoma de la célula huésped (mayoritariamente en los linfocitos T CD4+) en forma activa (es decir con la finalidad de generar nuevos virus) sino también en forma inactiva o latente. Precisamente, la capacidad del virus de quedar en forma latente en los linfocitos T memoria (provenientes de los linfocitos T CD4+) es, en parte, lo que lleva al fallo de TARGA ya que los tratamientos apuntan a interferir con varias de las dianas biológicas del ciclo de replicación del virus pero no a eliminar las células infectadas con el virus en su forma activa o latente.

Reservorios de VIH-1

En una publicación en la revista Nature del año 1997, ya se había reconocido que la persistencia del virus durante los tratamientos antirretrovirales se debía a la capacidad que tiene el patógeno de establecer infecciones latentes en los linfocitos T CD4+. Hoy se sabe que los reservorios de VIH-1 latente son extremadamente estables aún en presencia de las mejores combinaciones de antirretrovirales y que son la fuente más probable del rebrote viral cuando se interrumpe la terapia. Existen evidencias de que dicho rebrote puede provenir no solo de la activación de las células infectadas en forma latente sino también de las pequeñas cantidades de virus activos que liberan los reservorios.

Los reservorios de VIH se encuentran en varios lugares del cuerpo, incluyendo el cerebro, los tejidos linfoides, la médula ósea y el tracto genital y son tan estables que para que un individuo pueda liberarse de los mismos necesita, según modelos matemáticos, más de 60 años de TARGA.

Patear y matar

Este es el nombre (del inglés “kick and kill” o “shock and kill”) de una de las estrategias propuestas hace más de 10 años para erradicar el virus en su totalidad. En forma simple, la misma consiste en sacar al virus de su estado latente por medios químicos (la fase “patear”), en presencia de TARGA. Esto permitiría eliminar los vestigios del ADN del virus ya que al activarse, las células infectadas podrían volverse visibles al sistema inmunológico (cosa que no sucede cuando está en forma latente) y ser eliminadas (fase “matar”); en tanto el TARGA evitaría que se infecten nuevas células. La estrategia alternativa es sacar al virus de su latencia activando los linfocitos T por medio de citocinas (IL-2), en presencia de TARGA. Dado que la primer estrategia es la que ha dado hasta ahora mejores resultados, es la que describiré a continuación con cierto detalle.

ácido valproico

Acido valproico

Existen evidencias de que el ADN viral integrado (conocido como provirus) podría quedar silencioso o latente por encontrarse en una zona del cromosoma que está altamente enrollada. Este hecho evita que el material genético del virus se transcriba. Las enzimas que producen cambios en la estructura de las histonas (la proteína donde va enrollado el DNA) y, por consiguiente, en los cromosomas, son las histona acetiltransferasas (HAT). Estas enzimas logran abrir las estructuras de los cromosomas introduciendo grupos acetilos en ciertas partes de las histonas, permitiendo asi que los genes se expresen. Las histona deacetilasas (HDAC) son enzimas que ejercen el efecto contrario, es decir, sacando grupos acetilos de la histona logran que los cromosomas adquieran una estructura más cerrada y que los genes no se expresen.

VorinostatExiste un grupo de compuestos conocidos como inhibidores de HDAC (HDACI) los cuales, por evitar que las histonas pierdan grupos acetilos, logran que las estructuras de los cromosomas permanezcan abiertas o se desenrollen. Basado en este conocimiento se postuló la hipótesis de que los inhibidores de HDAC podrían ser útiles para sacar al virus VIH-1 de su letargo. David Margolis y colaboradores, decidieron poner a prueba esta hipótesis en cuatro pacientes que estaban recibiendo TARGA. Para llevar a cabo el experimento utilizaron el ácido valproico (un inhibidor HDAC de baja potencia) en combinación con TARGA más enfuvirtida, un nuevo antirretroviral perteneciente a la clase de inhibidores de entrada. Aunque cuestionados posteriormente por otro experto en el área, los autores del estudio concluyeron que los datos obtenidos servían para demostrar la validez de la estrategia como forma de erradicar el virus.

romidepsin

Romidepsin

Alentados por estos resultados, siete años después, Margolis presentó los datos de otro estudio, esta vez llevado a cabo con 8 pacientes, mostrando evidencia de que el vorinostat (un HDACI aprobado para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer) en combinación con TARGA es capaz de despertar al provirus presente en linfocitos T CD4+.

Siguiendo la misma estrategia, científicos de Gilead Sciences publicaron recientemente los resultados de estudios in vitro efectuados con romidepsin (un HDACI de origen natural) y otros HDACI que están en fase clínica, mostrando que dicho compuesto es un inductor de la expresión del VIH (en células infectadas en forma latente) más poderoso que los otros HDACI. Un estudio efectuado en condiciones similares a los anteriores llevado a cabo con otro potente HDACI (el panobinostat) mostró que el fármaco fue capaz de sacar al VIH-1 de su latencia, pero no de reducir el número de células infectadas en estadío latente.

¿Qué tan lejos estamos de poder eliminar el virus del VIH-1 de un individuo infectado?

Los estudios más recientes indican que se han hecho avances importantes que nos acercan hacia la posible erradicación del virus. Conocer los mecanismos que permiten al VIH-1 quedar latente y formar reservorios estables, como también determinar la ubicación y la cantidad de tales reservorios, es de vital importancia en la búsqueda de tratamientos que permitan erradicar el virus. De acuerdo a los estudios efectuados hasta el día de hoy, la estrategia “patear y matar” promete ayudar a erradicar el virus, sin embargo, no parece que pueda lograr el objetivo por sí sola.


Lectura recomendada

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3942883/#R2

Los fármacos para adelgazar: ¿una necesidad o una comodidad?

Estado

El ejercicio físico, la mejor medicina para mantenerse saludable

No hay nada mejor que levantarnos por la mañana y, mientras saboreamos un buen café, enterarnos de que un nuevo estudio asegura que su consumo reduce el riesgo de diabetes o demora el alzhéimer, o que el chocolate negro que tanto disfrutamos por la noche trae beneficios para la salud. Esas son noticias que nos agradan ya que sirven para reforzar actividades de nuestra rutina  que nos producen placer.

ejercicio-para-bajar-de-pesoSin embargo, es probable que en algún momento muchos de nosotros nos hayamos enfrentado a situaciones relacionadas con la salud que nos hayan obligado a replantear nuestro estilo de vida. Un caso típico es cuando nuestros hábitos sedentarios, sumados a una alimentación inadecuada, nos han llevado a ganar varios kilos de sobrepeso al punto de que amenazan nuestra salud. Frente a la disyuntiva de tener que efectuar un cambio sustancial en la forma de vida, la experiencia indica que hay quienes lo aceptan y toman las medidas necesarias para efectuar el cambio, en tanto otros se resisten. La estadística más optimista que encontré muestra que dentro del grupo que logra alcanzar los objetivos en cuanto a peso, solo el 20% consigue mantenerlo durante 1 año. Si consideramos que esta estadística no tiene en cuenta el número de personas que ha fallado en alcanzar sus objetivos, ni analiza los datos más allá del año, nos da una idea de la magnitud del desafío que tiene la persona con sobrepeso en el momento en que decide iniciar un programa para adelgazar.

El caso de un amigo

Hace aproximadamente tres años, Cacho, un amigo de la infancia, me comentó que su médico de cabecera le había recomendado que baje de peso dado que le había detectado una pequeña dolencia cardíaca y una cantidad inusual de grasa en el hígado. Pesaba 105 kg, ya llevaba varios años sin poder bajar de los 100 kg y deseaba hacer un intento serio por adelgazar 15 kg.

En una oportunidad mientras compartíamos una charla de café me preguntó cómo hacía para mantenerme en el mismo peso. Sin pensarlo demasiado le respondí que lo lograba gracias a una rutina de dos horas semanales de aparatos más cuatro corridas semanales de 8 km; además de cuidarme un poco en las comidas. Ante su intento por saber qué y cuánto comía, le respondí que se olvide de mi dieta ya que con ella no iría a bajar un solo gramo. Cacho, le dije “disfruto de la comida tanto como tú y corro para poder seguir comiendo a gusto. Si deseas bajar de peso haz ejercicio, elige una de las tantas dietas que andan dando vuelta y aférrate a ella lo más que puedas”.

Acto seguido, me pidió que le elabore un plan de ejercicio bajo promesa de que iría a cumplirlo a rajatabla. Conociendo el aspecto pragmático de su personalidad y que le gustaban los números traté de idear un plan atractivo y fácil de seguir. Luego de pensarlo un tiempo se me ocurrió lo que bauticé con el nombre de la “regla del cinco”. Tan simple y elegante como la famosa ecuación E=mc2 de Albert Einstein, “la regla del cinco” parecía ser perfecta para mi amigo. El plan de ejercicio consistía en 5 caminatas semanales de 5 Km, en 50 minutos.

peso-caricaturaLuego de algunos días, le comenté a mi esposa lo de “la regla del cinco”, a lo que ella me preguntó ¿Ese es el plan que le confeccionaste a Cacho? Así es, le respondí. Abriendo los ojos como un dos de oro y con la crudeza desarrollada en más de 30 años de matrimonio me dijo “¡Estás loco! Con ese plan lo vas a matar a tu amigo. No va a poder seguirlo y lo vas a frustrar”. Luego la conversación siguió así…

Yo – No exageres que ese es el ritmo que llevamos en las caminatas de los fines de semana. Es equivalente a 6 km/h. No pretendo que corra, sino que se exija un poco y que queme 2500 calorías. Eso es equivalente a que cada semana pase un día sin comer.

Ella – ¿Hace mucho que comenzó con “la regla del cinco”?

Yo –  Sí, en teoría hace cuatro días.

Ella – ¿Has recibido noticias de él?

Sin levantar la vista para no volver a ver el dos de oro y, mientras disimulaba mi apuro por prender mi “laptop”, le dije que no. Acto seguido le envié un mensaje a Cacho diciendo: “cambiar 50 minutos por una hora, el resto lo mismo”.

Luego de tres días de espera, recibí su contestación “en una semana logré caminar cinco días pero en vez de 5km hice 4 km, y en vez de en 50 minutos, lo hice en una hora”. Esa noticia me alegró ya que había logrado que alguien que no estaba acostumbrado a caminar grandes distancias, recorriese 20 km en una semana; el equivalente a 2000 calorías de acuerdo a su peso. Le dije que estaba muy bien y lo alenté a que continúe con esa rutina. A la semana siguiente me contó que había caminado 4 km en 1 hora, 4 días de la semana. Al mes de iniciado el programa de ejercicio, me comunicó que había decido variar su rutina y caminar 3 km, cinco días a la semana. Sus palabras fueron: “prefiero caminar más despacio así puedo mirar el paisaje y escuchar el canto de los pájaros. Al final del recorrido me gusta sentarme a orillas del río y tomarme tiempo para meditar”.

Tras recibir ese e-mail nunca más volvimos a tratar el tema del ejercicio ni sobre la dieta que supuestamente había comenzado. Con el paso del tiempo me di cuenta que Cacho perteneció al grupo de personas que no pudieron establecer y mantener una rutina de ejercicio ni una dieta acorde a su gasto calórico. Lamentablemente estoy hablando de mi amigo en tiempo pasado dado que un año después de aquella visita al médico le detectaron un cáncer de páncreas. Cacho se fue en nueve meses y nos dejó un gran vacío a quienes lo conocimos. Además nos dejó flotando una pregunta que no tiene respuesta: ¿Qué factor jugó su estilo de vida en su destino final? A mí particularmente me profundizó la incógnita acerca del por qué algunos pueden cambiar y otros no.

comidaLa respuesta a esta incógnita no es sencilla ya que entre los varios factores a considerar, el sicológico es probablemente el más importante y quizás el más difícil de controlar. La mayoría de la gente sabe que una forma de controlar el peso es a través de una buena dieta. Lo que muchas personas parecen desconocer (o quizás eligen ignorar) es que la forma más saludable y eficaz de perder peso es a través de una combinación de dieta y ejercicio. El concepto de que la actividad física aporta beneficios a la salud más allá de la pérdida de peso, ha venido reforzándose en base a datos que muestran que la actividad física (especialmente la aeróbica de mediana intensidad y la anaeróbica de corta duración), mejora los parámetros biológicos asociados a la (buena) salud. Entre los efectos favorables que aporta están el aumento de la densidad ósea y de la sensibilidad a la insulina, la reducción de los factores de riesgos asociados con enfermedades cardiovasculares, el  fortalecimiento del sistema inmune y una mejora del estado de ánimo y de la actividad cerebral.

Siendo así puede resultar curioso no ver un mayor número de “joggers” por las calles o gimnasios atestados de personas ansiosas por subirse a las cintas de correr. El hecho de que los gimnasios suelan llenarse durante los dos primeros meses del año y vaciarse paulatinamente conforme pasan los meses, indica que muchos saben de la importancia del ejercicio físico pero que fallan en incorporarlo como parte de la rutina. Si hiciésemos una encuesta entre los que asisten al gimnasio con asiduidad preguntándoles cómo logran adherirse a la rutina (dejando de lado a los adictos al ejercicio), probablemente respondan que la clave radica en la capacidad que tiene cada uno de mantenerse motivado a lo largo del año y no procrastinar cuando se trata de elegir entre quedarse en casa mirando televisión o ir al gimnasio.

Entonces, ¿son necesarios los fármacos para adelgazar?

Dadas las dificultades de bajar de peso y luego mantenerse, surge la pregunta de si los fármacos para adelgazar son realmente necesarios. Este fue el tema principal de un debate que se llevó a cabo hace un par de años en un foro para químicos farmacéuticos. La discusión se volvió más interesante cuando algunos “foristas” manifestaron que las empresas farmacéuticas invertían demasiado dinero y esfuerzo en desarrollar productos que, lejos de ayudar al obeso, lo vuelven dependiente y estimulan el desarrollo de conductas sedentarias. Según algunos de los participantes, la mayoría de los casos de obesidad puede solucionarse si la persona cambia de actitud frente a la comida y adopta una postura positiva hacia el ejercicio físico. Entendiendo perfectamente el argumento expuesto, decidí actuar como abogado del diablo y salir en defensa de las empresas farmacéuticas argumentando que si la obesidad mata indirectamente a millones de personas, sea por el motivo que fuere, existe una buena razón para que alguien intente el desarrollo de una medicina que ayude a ciertos pacientes a bajar de peso.

frase-de-einsteinAnte el argumento de que el fármaco terminaría usándose en forma indiscriminada por personas que de otra manera podrían bajar de peso a través de la dieta y el ejercicio, mantuve mi postura diciendo que era imposible evitar el daño colateral del medicamento; de la misma forma en que es imposible evitar el daño causado por el consumo inadecuado de otros fármacos. Aprovechando la oportunidad de opinar, manifesté que con el criterio de algunos panelistas, uno podría decir que los fármacos para el colesterol estimulan a que la gente descuide los valores nutricionales del alimento en favor del consumo de comida chatarra, o que los medicamentos para el Sida y las vacunas contra el virus del papiloma humano promueven la promiscuidad sexual. La discusión se desvirtuó cuando uno de los partícipes dijo que si dios había hecho al hombre de una forma, no era moralmente correcto tratar de modificarlo por medios no naturales. Desafortunadamente, este comentario motivó la intervención del moderador dando así por concluido el debate.

Luego de concluído el debate quedé con la fuerte sensación de que los que se oponían al desarrollo de nuevos medicamentos para la obesidad partían de la base de que todos nacemos dotados con la misma fuerza de voluntad y tenacidad para lograr los objetivos, y que los hábitos se arraigan en cada  persona con la misma intensidad. Sostengo que los que han intentado bajar de peso varias veces por los métodos naturales y no han podido, tienen el derecho de contar con un fármaco eficaz y seguro que les permitan lograr o intentar llegar a sus objetivos. De haber existido uno realmente bueno*, quizás** hoy en vez de recordar a Cacho, tendría la posibilidad de planear un encuentro para tomar un café y hablar de nuestra juventud.


  • En su intento por adelgazar probó el Orlistat (Xenical), un fármaco desarrollado por Roche que inhibe la absorción de ácidos grasos en el intestino. Lo tomó una semana y tuvo que abandonarlo por problemas gastrointestinales.

** Considerando que la obesidad aumenta la incidencia de cáncer de todo tipo.

Lectura recomendada sobre los beneficios del ejercicio físico:

http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=70516

http://ocw.um.es/gat/contenidos/palopez/contenidos/beneficios_riesgos_y_contraindicaciones_de_la_actividad_fsica.html

http://www.hindawi.com/journals/jar/2013/657508/

Una esperanza en el tratamiento del alzhéimer: el solanezumab

Estándar

Para entender mejor esta entrada recomiendo leer primero la segunda parte de la entrada “El alzhéimer una historia de fracasos”.

Podemos decir que encontrar la cura de la enfermedad de Alzheimer dejó de ser ya un deseo para convertirse en una verdadera necesidad. Esto se debe a que en la actualidad no existe un tratamiento que cure, prevenga o detenga su progresión y a que, por ser una enfermedad estrechamente relacionada con la vejez, su incidencia irá en constante aumento. Esto último es simplemente una consecuencia del aumento de la edad promedio de la población (ver figura 1).

Alzheimer estadísticas

Figura 1.

En respuesta a las demandas ejercidas por una población que aspira a vivir más y mejor, y a la posibilidad de ser parte de un mercado potencial de 14.000 millones de dólares anuales*, en las últimas dos décadas, las empresas farmacéuticas y de biotecnología han invertido cantidades ingentes de dinero en la búsqueda de un medicamento que detenga o modifique el curso de la enfermedad. Con el conocimiento que se tiene hoy en día de este mal, podemos decir que los magros resultado obtenido en el área no se deben a la falta de criterio científico de quienes intentaron el desarrollo del fármaco, sino a la complejidad  (inesperadamente elevada) del mecanismo biológico de la enfermedad.

En esta entrada quería dedicarle algunas líneas a uno de los fármacos experimentales más interesantes que ha surgido últimamente: el solanezumab. Este producto biológico es un anticuerpo monoclonal diseñado por Eli Lilly que evita la deposición extracelular de placas de beta amiloide (o placas seniles) en la sustancia gris del cerebro. Este fármaco experimental se ideó en base a la hipótesis amiloide, la cual establece que el alzhéimer surge a consecuencia del daño neuronal causado por la acumulación de placas de beta amiloide (Abeta) sobre la superficie de las neuronas.

Los estudios de fase clínica 3 efectuados con personas con alzhéimer suave o moderado (Expedition-1 y Expedition-2)  se iniciaron a mediados del año 2009, en base a un tratamiento de infusiones semanales, durante 80 semanas. El resultado del análisis de los primeros datos fue ciertamente decepcionante ya que indicó que el solanezumab no detuvo ni lentificó significativamente el deterioro cognitivo de las personas tratadas, comparadas con las del grupo placebo. Sin embargo, un análisis más cuidadoso de los datos arrojó evidencias de que el fármaco experimental “podría” tener un efecto beneficioso en aquellos sujetos con alzhéimer suave. Con el objeto de obtener información suplementaria,18 meses más tarde Eli Lilly inició otro estudio (conocido como Expedition-EXT o “estudio demorado”) con los mismos sujetos de los dos estudios anteriores con la diferencia de que se les ofreció el solanezumab a las personas que habían participado en el grupo placebo.

Gráfico estudios demorados

Figura 2***.

El análisis de los datos interinos del “estudio demorado” indicó que la diferencia de la capacidad cognitiva** y funcional entre los pacientes que comenzaron a recibir el solanezumab más tarde (anteriormente grupo placebo) se mantuvo con respecto a los que venían recibiéndolo durante los dos primeros estudios (ver figura 2). Según Eric Siemers (uno de los científicos de Eli Lilly involucrados en los estudios) este hecho se debe a que las personas que participaron en el grupo placebo perdieron células cerebrales que no se vuelven a recuperan. Este resultado sirve para afirmar el concepto de que el solanezumab ejerce un efecto modificador del curso de la enfermedad en personas con alzhéimer suave y para resaltar la importancia de iniciar el tratamiento en etapas tempranas de la enfermedad. Para conocer el verdadero potencial de este fármaco experimental habrá que esperar hasta fines del año 2018 cuando se obtenga el resultado final del “estudio demorado” (tratamiento efectuado durante 100 semanas) y de otros tres, uno de los cuales incluye a personas sin sintomas de la enfermedad pero con una carga genética que las vuelven propensas a desarrollarla.

Aunque el “estudio demorado” recién concluirá a fines del año 2018, los resultados obtenidos hasta el momento alientan a vaticinar que el solanezumab, probablemente, sea el primer fármaco en entrar al mercado con capacidad de alterar el curso del alzhéimer en personas con síntomas suaves o en etapas asintomáticas de la enfermedad.

El solanezumab no es el fármaco que estábamos esperando ni el que Eli Lilly (seguramente) deseaba desarrollar, sin embargo, por ser la única droga experimental que está mostrando tener eficacia en una fase del desarrollo donde tantas otras han caído, merece una mención especial. Mientras esperamos a que salga al mercado el solanezumab o un fármaco más eficaz, es decir, uno que detenga el curso de la enfermedad, lo único que podemos hacer es ajustarnos a lo que se sabe que demora el alzhéimer: una dieta adecuada y una buena dosis de ejercicio físico e intelectual.


  • Esta es la cifra asociada al mercado del alzhéimer para cuando salgan las primeros fármacos que están en desarrollo (2020).

** La evaluación de la capacidad cognitiva de los participantes se hizo en base a un test de 14 preguntas conocido como ADAS-Cog14.

***Gráfico extraído del artículo “Eli Lilly´s solanezumab is the Alzheimer´s drug equivalent of the internet dress”.