Conflictos de intereses que afectan la salud pública

Imagen

En las dos entradas anteriores describí cómo se inició la epidemia de los opiáceos y luego cómo la misma se transformó en una verdadera crisis de la salud pública con el ingreso de los opioides sintéticos al mercado ilegal de drogas. El resultado fue catastrófico, especialmente en América del Norte donde el número de víctimas fatales por sobredosis superó amplia-mente los 210.000.

Esta entrada tiene como objetivo resaltar lo que se aprendió de una crisis que aún persiste. Se me ocurrió que la mejor manera de lograr este objetivo es traduciendo un artículo escrito por Jonathan Marks, un experto en bioética, publicado recientemente en The Conversation, una revista digital con rigor académico.

La crisis de opioides muestra que asociarse con la industria puede ser perjudicial para la salud pública

Unos años atrás, al finalizar mi presentación, alguien del público gritó, “¡muéstrame los cuerpos!”

Como experto en ética, leyes y políticas de salud pública, acababa de advertir a una audiencia de profesores y administradores universitarios acerca de los peligros de asociarse con corporaciones o de aceptar dinero de ellas, una práctica común en la investigación de la salud pública y la formulación de políticas.

Respondí que no siempre es posible probar un daño como ese. Sin embargo, hay otras razones para que el gobierno, las universidades y las organizaciones de salud pública mantengan una relación distante con las corporaciones. Entre ellas, preservar la integridad y la confianza pública.

Como lo demuestro claramente en mi libro (que trata sobre la influencia de las corporaciones en la salud pública), las asociaciones distorsionan los programas de investigación, no solo de investigadores individuales sino de áreas completas de investigación. También delimitan los problemas de la salud pública y sus soluciones de modo de favorecer lo más posible a los socios corporativos.

El problema se agudiza cuando las corporaciones crean o exacerban un problema de la salud pública. Piense en una compañía de refrescos que promueve el ejercicio como forma de mejorar su reputación y desviar la atención del papel que juegan sus marcas en la epidemia de obesidad. Las relaciones cercanas con las corporaciones pueden, sin embargo, ser problemáticas, aún cuando las compañías estén trabajando en medicamentos u otras soluciones potenciales para problemas de salud.

Fracasé en convencer a ese miembro escéptico de la audiencia. Sin embargo, una investigación reciente encontró los cuerpos o, al menos, señaló donde podríamos empezar a cavar: la crisis de los opioides. El nuevo estudio concluyó que la campaña de márketing de los opioides dirigidas a los médicos por parte de las empresas farmacéuticas estaba “asociada con un aumento en la prescripción de opioides y, posteriormente, con una mortalidad elevada por sobredosis”. Existen registros judiciales que también sugieren que los médicos que recibieron la visita de representantes de companías de opioides tuvieron 10 veces más probabilidades de recetar opioides a pacientes que luego murieron por sobredosis.

Las campañas de márketing dirigidas a los médicos es solo una de las tantas estrategias empleadas por los fabricantes de opioides. Entre los años 2012 y 2017, cinco fabricantes de opioides donaron casi 9 millones de dólares a 14 grupos de defensa de pacientes y sociedades médicas. Si bien esta suma de dinero es insignificante si se la compara con las ganancias multimillonarias que obtuvieron las farmacéuticas con la venta de opioides, fue sustancial para aquellos que recibieron el dinero. Finalmente, las inversiones de las empresas dieron sus frutos.

Muchos de los grupos emitieron guías o pautas que minimizaron los riesgos de adicción de los opioides recetados. También, a través de grupos de presión (lobby), lograron derrotar la legislación que restringe la prescripción de opioides. Cuando los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) publicaron un borrador con las directrices para limitar el uso de opioides en el año 2016, se observó que la oposición fue significativamente mayor entre las organizaciones que habían recibido financiamiento de la industria.

La solución más comúnmente promocionada para resolver los conflictos de intereses financieros, es la divulgación del conflicto. La Ley Sunshine del año 2010, exige que las compañías farmacéuticas hagan público los obsequios que hacen a los médicos y hospitales de enseñanza. La senadora demócrata Claire McCaskill presentó un proyecto de ley para que las disposiciones también incluyan los pagos realizados a grupos de defensa de pacientes.

Si bien la divulgación es necesaria, no es suficiente para contener la influencia que tienen las corporaciones en la ciencia, la medicina y la salud pública. Mientras juntaba información para escribir mi libro, encontré una gran cantidad de evidencias de que las empresas farmacéuticas y la industria de alimentos y refrescos, entre otras, tejen poderosas redes de influencia a través del apoyo a agencias de salud pública, universidades, grupos de defensa de pacientes y asociaciones de profesionales de la salud.

El gobierno y las academias tienen responsabilidades que están en conflicto con las ganancias de las corporaciones.

Es razonable esperar que las corporaciones ejerzan influencia en la medida en que esté permitido por la ley. Por ese motivo, creo que los gobiernos deberían tener la responsabilidad de aislarse de la influencia de las corporaciones ya que esa es la única manera que tienen de poder cumplir con la obligación de proteger y promover la salud pública. Lo mismo deberían hacer las universidades para proteger la integridad científica. Cuando el gobierno y las universidades se asocian con empresas quedan expuestas a las estrategias corporativas, poniendo en riesgo su propia integridad, así como la de la ciencia y la salud pública.

En el año 2017, los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos (NIH), tuvieron la iniciativa de asociarse o colaborar con empresas farmacéuticas como guía para abordar la crisis de los opioides. En el proceso, incluyeron una compañía de opioides que en el año 2007 se había declarado culpable de engañar a los reguladores, médicos y pacientes acerca de los riesgos de adicción y que, según registros judiciales recientes, continuó con compañas de comercialización durante otra década. Estos documentos también indican que en el año 2017, mientras publicaba anuncios en periódicos diciendo que era un “socio” en la lucha contra la crisis de los opioides, la compañía estaba trabajando todavía en planes para expandir el mercado de los opioides.

Si bien se necesitan mejores opciones para el manejo del dolor y la industria de los opioides puede ser importante en el desarrollo de algunas de las opciones, el asociarse con la industria es peligroso, aún si los directivos (como ocurrió con el NIH), para lograr “mayor transparencia”, se comprometen a no aceptar pagos en efectivo.

No es necesario que el dinero cambie de mano para que las asociaciones generen reciprocidad e influencia, mejoren la reputación de las compañías farmacéuticas y desalienten el desarrollo de regulaciones más efectivas en la comercialización y prescripción de medicamentos. La colaboración también puede conducir a desestimar otras posibles soluciones a la crisis de los opioides y posibles remedios para el dolor, más allá de las terapias con medicamentos.

Si hay una enseñanza que dejó la crisis de los opioides, es que los intereses de las compañías farmacéuticas y los de la salud pública, divergen inevitablemente. Mientras que los fabricantes y distribuidores de opioides ganaban miles de millones de dólares, estaban sembrando las semillas de una crisis que contribuyó a la muerte de más de 218,000 estadounidenses, cifra que aún sigue en ascenso. Además, los costos sociales totales de la epidemia de opioides excede el medio billón millones de dólares por año.

Dado estos costos catastróficos, los responsables de dictar políticas no pueden permitirse repetir y agravar los errores del pasado. Al abordar el control del dolor y la adicción a los opioides, los mismos no deben desestimar un tercer peligro para la salud pública como es el que acarrea la propia “adicción” de asociarse con el sector privado. Sin embargo, antes de que los funcionarios de la salud pública puedan abandonar este tipo de colaboraciones, primero deben reconocer el problema.

Anuncios

La crisis de los opiáceos: de la morfina al fentanilo (continuación)

Estándar

Cuando salió al mercado la versión “invulnerable” de la OxyContin, algunos expertos pensaron que esta formulación ayudaría a poner fin a la epidemia de adicción que se venía observando desde que el producto había entrado al mercado. Eso no ocurrió, ya que muchos de los que abusaban del medicamento, en lugar de alejarse del consumo de narcóticos, se volcaron al consumo de opioides más accesibles, entre ellos, la heroína. Este hecho queda retratado en la figura 1, que muestra la relación entre el incremento continuo del consumo de heroína y las muertes por sobredosis debido solo a esta droga (línea blanca), a partir de la aparición de la versión reformulada de la OxyContin en el año 2010.

Inkedoverdose_LI

Figura 1.

La heroína se sintetizó a partir de la morfina en el año 1874, pero recién comenzó a comercializarse en el año 1898 bajo el nombre de diamorfina. La historia de la heroína es semejante a la de la OxyContin ya que la empresa Bayer la desarrolló e introdujo al mercado bajo la premisa de que, al no ser aditiva, era un buen sustituto de la morfina. Inicialmente fue un calmante exitoso puesto que al poco tiempo de haber entrado al mercado llegó a venderse libremente en las farmacias. Sin embargo, salvo algunos países que aún la usan en cuidados paliativos, la heroína dejó de usarse con fines médicos porque se comprobó que generaba rápidamente tolerancia, dependencia física y adicción.

La capacidad del cuerpo de tolerar la heroína en dosis cada vez mayores (conocido como tolerancia) es el enemigo silencioso que acecha a todo adicto y que pega cuando menos lo espera, es decir, en el momento que vuelve a consumir la droga, tras haberla dejado durante un tiempo. Esto sucede porque la gran mayoría de los que no pueden escaparle a la adicción, tarde o temprano, acuden a centros de atención a los drogadictos. Estos centros, usando terapias basadas en la reducción continua y sistemática de la dosis del opioide, logran reducir su tolerancia y eliminar la dependencia física a la droga, pero no la psicológica. El peligro de incurrir en una sobredosis sucede cuando el individuo, desconociendo cuál es su verdadera tolerancia a la droga, reincide con una dosis que puede causarle la muerte.

Muertes por sobredosis de drogas, en los

Figura 2.

 

En el año 2013, cuando se esperaba una estabilización en la cantidad de muertes debido a la heroína, el número de víctimas por sobredosis comenzó a aumentar inesperadamente, esta vez como consecuencia del uso indebido de un opioide sintético extremadamente potente que se venía usando en medicina desde el año 1968. Me refiero al fentanilo. Si la OxyContin y la heroína se consideran las drogas que dieron origen a la primera y segunda ola de la crisis de los opiáceos, el rol del fentanilo en la crisis se equipara a la de un tsunami que arrasó con todo tipo de predicciones, dejando a su paso un tendal de muertos. En el gráfico de la figura 1 se observa claramente el efecto devastador del fentanilo a partir del año 2013, momento en que su demanda en el mercado ilegal se vuelve prevalente.

El fentanilo, pese a tener muchos efectos secundarios, es un medicamento muy útil para el tratamiento del dolor crónico, como anestésico en cirugía y en pacientes con cáncer. Ese es el motivo por el que la Organización Mundial de la Salud incluye a este opioide sintético en la lista de medicamentos esenciales. Debido a que es aproximadamente entre 50-100 veces más potente que la morfina, es uno de los opioides de uso médico más poderoso y, a la vez, uno de los más peligrosos ya que tan solo 2 mg pueden causar la muerte por depresión respiratoria. Esto lleva a que su consumo, fuera de la medicina, se haya convertido en la causa más común de muerte por sobredosis accidental. En la figura 2 se observa que junto con el rápido incremento de muertes por sobredosis debido al fentanilo, hubo también, en paralelo, un aumento de la cantidad de muertes por heroína y otras drogas recreativas.

En realidad, el aumento repentino de muertes por sobredosis con opioides se produjo cuando el fentanilo y sus análogos sintéticos comenzaron a usarse para adulterar otras drogas recreativas, entre ellas, la heroína y la cocaína. El fentanilo por su potencia y bajo costo se convirtió en el opioide elegido por los traficantes de drogas para alterar sus productos ya que les permite, con muy poca cantidad y dinero, conferirles la apariencia de pureza a opioides más caros y de baja calidad. Este hecho, muy ventajoso para los traficantes de drogas, resulta extremadamente peligroso para el adicto, ya que la persona, pensando que tiene en sus manos heroína o cocaína de alta calidad, consume un producto alterado que le puede causar la muerte.

Vale la pena aclarar que el fentanilo es el más popular de una serie compuestos de estructuras similares (conocidos como análogos sintéticos del fentanilo), algunos de los cuales, por ser igual o más potentes que el propio fentanilo, también se usan para adulterar opioides naturales o semisintéticos. En la figura 3 se detalla la potencia (relativa a la morfina) de una lista selecta de análogos del fentanilo.

analogos fentanilo

Figura 3.

La crisis de los opioides, si bien es un problema que afecta mayormente a los Estados Unidos y Canadá, también se está sintiendo en Europa ya que, solo en el año 2015, se registró un aumento del 6% en los casos de muertes por sobredosis. Existe también el temor de que el consumo de opiáceos farmacéuticos aumente debido a que hay indicios de que las empresas que comercializan ese tipo de fármacos en Europa ya están poniendo en práctica algunas de las estrategias que usó Purdue Pharma para promocionar la OxyContin durante la primera década de este siglo.


Lectura recomendada

Emerging Synthetic Fentanyl Analogs, Harold E. Schueler. Academic Forensic Pathology, 2017.

Fentanyl, fentanyl analogs and novel synthetic opioids: A comprehensive review, Patil Armenian, Kathy T. Vo, Jill Barr-Walker , Kara L. Lynch. Neuropharmacology, 2017.

 

 

 

La crísis de los opiáceos: de la morfina al fentanilo (primera parte)

Imagen

Según la Organización Mundial de la Salud, en el año 2016, aproximadamente 27 millones de personas sufrieron de trastornos asociados al uso de opiáceos a nivel mundial. El consumo indiscriminado derivó en una crisis de salud que costó la vida de más de 47.000 estadounidenses debido a sobredosis con opiáceos recetados u obtenido en forma ilegal, en el año 2017. Al mismo tiempo que la crisis aumentaba, algunas empresas farmacéuticas comenzaron a obtener ganancias multimillonarias gracias a la venta de muchos de los narcóticos que estaban provocando las fatalidades por sobredosis. Frente a esta triste realidad, existe una explicación que no deja conforme a nadie pero que sirve para dilucidar el fenómeno observado. En el escrito que presento a continuación, y en el siguiente, les cuento lo que sucedió.

¿Qué son los opiáceos?

Los opiáceos son los alcaloides presentes en el opio, el producto lechoso que se obtiene de la cápsula de la amapola. Los alcaloides pueden ser de origen natural como la morfina o la codeína, o semisintético como la heroína y la oxicodona que se obtienen a partir de los alcaloides naturales por vía química. Entre los opiáceos se incluyen también a sustancias completamente sintéticas con estructuras que no están relacionadas a los alcaloides del opio, como la petidina, la metadona y el fentanilo. El nombre de estas sustancias obedece a que se unen a los receptores opioides, presentes en el sistema nervioso y otros tejidos.

morfina

Figura 1.

El efecto sedante de los opiáceos naturales se conoce desde hace varios milenios ya que el opio figura en los papiros de Ebers, escritos 1500 años antes de Cristo. La morfina fue el primer producto natural aislado del opio en el año 1803, seguida de la codeína en el año 1832. El consumo de ambos productos se volvió masivo, al punto que, para el año 2013, la producción mundial anual de morfina y codeína rondaban las 520 y 250 toneladas, respectivamente.

oxicodona

Figura 2. La oxicodona y heroína son productos semisintéticos

Hasta la década del 70, los médicos en los Estados Unidos prescribían mayormente los opiáceos naturales y semisintéticos para tratar los dolores agudos de la cirugía y para aliviar los dolores intensos asociados al cáncer. Pese al gran poder analgésico de los opiáceos, los profesionales de la salud se habían mostrado reticentes a ampliar su uso ya que existían amplias evidencias de que causaban adicción, además de producir efectos secundarios importantes, entre ellos depresión respiratoria. Como antecedente, el uso de la morfina durante la guerra civil norteamericana y en la primera guerra mundial había dejado más de medio millón de adictos en el país.

Sin embargo, ese concepto comenzó a desmoronarse en al año 1980 cuando Jane Porter y Hershel Jick de la Universidad de Boston publicaron una carta al editor del The New England Journal of Medicine de solo cinco párrafos diciendo que, en base a lo observado en 11.882 pacientes sin historia de adicción, solo 4 había desarrollado adicción a los narcóticos. Los médicos concluyeron que “es raro que los pacientes sin historia de adicción, desarrollen adicción a los narcóticos”.

Lo que ayudó a terminar de convencer a la comunidad médica de que los opiáceos eran poco adictivos, fue el artículo de los médicos Russell Portenoy y Kathleen Foley publicado en la revista Pain del año 1986. Basado en lo ocurrido con 38 pacientes a quienes se los había tratado con opiáceos para aliviar dolores crónicos, los especialistas llegaron a la conclusión que “la terapia de mantenimiento con opioides puede ser una alternativa segura, saludable y más humana” a la cirugía o a no tratar a un paciente con dolor crónico, sin antecedentes de adicción. Estas dos publicaciones, por las veces que se utilizaron como referencia para justificar el uso de opioides en la medicina paliativa, son las que más contribuyeron a la crisis de salud que hoy en día solo en los Estados Unidos, mata a más de 3.500 personas por año.

El quinto signo vital y el resurgimiento de la oxicodona

A principios de la década del 90, la Sociedad Americana del Dolor comenzó a difundir la idea de que en el país había una epidemia de dolor no tratado y que el dolor debía ser clasificado como el quinto signo vital, junto al pulso, la respiración, la presión arterial y la temperatura. El dilema que se planteó de inmediato es que el dolor, a diferencia de los otros cuatro signos vitales que pueden medirse, es una sensación subjetiva muy difícil de evaluar. Este no es un “detalle” trivial en medicina ya que para medir la efectividad de un tratamiento es necesario que el parámetro que se quiere mejorar con la intervención pueda medirse con exactitud.

A mediado de los 90, la empresa americana Purdue Pharma, conociendo el cambio de actitud hacia los narcóticos por parte de los especialistas en medicina del dolor, eligió a la oxicodona como materia prima para el desarrollo de lo que sería su próximo medicamento de superventa. La idea era repetir lo que había hecho en la década del 80 con la morfina, es decir, lanzar al mercado el opioide con un sistema de liberación lenta a los efectos de que pueda usarse en pacientes con dolores crónicos.

Es importante tener en cuenta que el efecto de la oxicodona sobre la fisiología humana era bien conocido ya que se la había comenzado a utilizar en Europa en el año 1917 y los alemanes la habían usado extensamente, en combinación con la efedrina y la escopolamina, durante la segunda guerra mundial. Los efectos adictivos de la oxicodona también se conocían en los Estados Unidos porque la droga llevaba varias décadas en el mercado y figuraba en la lista de sustancias con alto potencial de abuso.

Al igual que con la morfina, y luego de hacer los estudios clínicos correspondientes, Purdue Pharma, lanzó al mercado la OxyContin en el año 1996; con la diferencia de que en esta oportunidad los propietarios de la empresa, los hermanos Sackler, promocionarían el producto siguiendo tácticas nunca vistas en el ámbito farmacéutico.

Aprovechando la liberación de los opiáceos, Purdue empezó a promocionar agresivamente el uso de narcóticos para el tratamiento del dolor no maligno, un mercado mucho más grande que el relacionado al dolor del cáncer. Esta estrategia le permitió a la empresa incrementar en 10 veces el volumen de ventas de OxyContin entre los años 1997-2001.

Una de las piedras angulares de la táctica de Purdue se basó en identificar a los médicos que más prescribían opiáceos en el país y a los centros de salud que concentraban el mayor número de pacientes con dolores crónicos. En función a esos datos, la empresa dirigió expresamente a los visitadores médicos a esos lugares, a quienes compensaban económicamente con bonos que muchas veces superaban los salarios. Además, la empresa había entrenado a sus representantes de ventas para que transmitiesen el falso mensaje de que el riesgo de adicción a los opioides era de “menos del 1%”, a pesar que el dato reportado por Porter y Jick al que hacían referencia, se había generado en un hospital, donde el control  que existe sobre el paciente es muy superior al que existe en la práctica habitual.

Como parte de la estrategia de promoción, los hermanos Sackler, también se aseguraron de establecer una relación firme (casi rayando en lo incestuosa) con los expertos del dolor (entre ellos el doctor Portenoy) a quienes comenzó a pagarles para que presenten en simposios organizados por la empresa. Es así como desde el año 1996 al 2001, más de 5.000 médicos, farmacéuticos y enfermeras participaron de una serie de simposios gratuitos para escuchar la opinión de expertos pagos por la misma empresa organizadora.

Para Purdue la relación con Portenoy resultó extremadamente productiva ya que con el tiempo, el médico llegó a ser director de la Fundación Americana del Dolor y presidente de la Asociación Americana del Dolor (AAD), posición que lo calificó para ser uno de los autores de guías y recomendaciones que irían a seguir miles de médicos, en los Estados Unidos. Precisamente la AAD, bajo la presidencia de Portenoy, sugirió hacia fines de la década del 90 que los médicos debían poner atención en controlar el dolor del paciente, de la misma forma que lo hacían con la temperatura, el pulso, la tensión arterial y la respiración. En la figura 3 se observan las relaciones que tienen algunos líderes de opinión en medicina, entre ellos el doctor Portenoy, con la industria farmacéutica y las asociaciones en el área del dolor.

portenoy

Figura 3.

Para el año 2000, en una acción que iría a contribuir considerablemente al desarrollo de la epidemia de adicción, la Comisión Conjunta (Joint Commission) comenzó a requerir que los centros de salud insten a los pacientes a que llenen un cuestionario evaluando en una escala del 0 al 10, el valor analgésico del medicamento utilizado. Como es lógico, esta práctica llevó a que los médicos, en un intento por dejar conforme a los pacientes, incrementen sustancialmente la prescripción de opioides en la primera década del siglo 21. Es así como la estrategia de promoción de la OxyContin, combinada con el cambio de perspectiva en el tratamiento del dolor, llevó a que Purdue Pharma incremente sus ventas de U$ 48 millones en el año 1996 a U$ 2.400 millones en el año 2012. Por otra parte, el aumento en el consumo de OxyContin fue acompañado por un incremento paralelo en el uso y producción de otros opioides como la morfina y la codeína.

Dado que la OxyContin, además de tener efecto analgésico produce una sensación de bienestar y euforia semejante a la heroína, en poco tiempo la gente comenzó a abusar de ella. La forma más común era volver al médico que  había prescripto el analgésico, fingir dolor, obtener una nueva prescripción y luego consumir el compuesto activo masticando la pastilla (en vez de ingerirla) o triturándola y luego inhalándola. De esa forma las personas lograban altas concentraciones de la droga en sangre, en corto tiempo. Esta práctica, propia de los drogadictos, hizo que muchos pacientes que ya habían adquirido dependencia física a la oxicodona, se volviesen aún más adictos al narcótico. Eventualmente, el efecto adictivo de la OxyContin comenzó a observarse en adolescentes quienes comenzaron a consumir la medicación de los padres e incluso a robarla de las farmacias.

El uso inapropiado del narcótico ya era conocido por los médicos para el año 2000 ya que habían notado que algunos pacientes practicaban lo que se conoce como “doctor-shopping” (ir de médico en médico) en busca de más OxyContin. Los medios comenzaron a señalar a Purdue como uno de los principales contribuyentes a la crisis del opioide a principios de la primera década del 2000.

oxicontin

Figura 4.

En el año 2004, los abogados del estado de Virginia del Oeste fueron los primeros (de varios juicios que vendrían posteriormente) en demandar a la empresa por la promoción inapropiada de la OxyContin. Los hermanos Sackler, viendo que se avecinaban nuevas demandas, desarrollaron e introdujeron en el mercado americano en el año 2010, una versión reformulada de la OxyContin resistente a la trituración. El cambio de formulación dio buen resultado ya que produjo, en zonas como el estado de Kentucky, por ejemplo, una disminución de la tasa del uso indebido y del abuso de la droga en valores que van entre el 43% al 85% y una reducción de fatalidades por sobredosis del 60% (ver figura 4).

El éxito de la OxyContin reformulada, en realidad, llegó tarde, ya que 14 años de uso y abuso de la droga dejaron cientos de miles de adictos a la oxicodona, quienes siendo incapaces de romper con la adicción fueron en búsqueda de otro opioide con consecuencias devastadoras….(continúa).


Lectura recomendada

The Promotion and Marketing of OxyContin: Commercial Triumph, Public Health. Tragedy. Art Van Zee, Am J Public Health, 2009. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2622774/

The controversy surrounding OxyContin abuse: issues and solutions. Sujata S Jayawant and Rajesh Balkrishnan, Ther Clin Risk Manag, 2005. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1661612/

Opioid history: From ‘wonder drug’ to abuse epidemic, 2016. https://www.cnn.com/2016/05/12/health/opioid-addiction-history/index.html

Oxycodone, wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Oxycodone

Purdue Pharma, wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Purdue_Pharma

The effect of an abuse‐deterrent opioid formulation (OxyContin) on opioid abuse‐related outcomes in the postmarketing setting. PM Coplan, HD Chilcoat, SF Butler, EM Sellers, A Kadakia, V Harikrishnan, JD Haddox, and RC Dart. Clin Pharmacol Ther, 2016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5102571/

 

 

La increíble historia de la talidomida

Imagen

A fines de los años 50 entró al mercado europeo lo que parecía ser el fármaco perfecto; una pastilla para dormir que no causaba efectos colaterales ni adicción. Luego de haberse convertido en uno de los medicamentos más exitoso del momento, en septiembre del año 1960 la compañía William Merrell quiso introducirla en los Estados Unidos. Sin embargo, lejos de ser un mero trámite como todos pensaban, la empresa farmacéutica encontró la oposición de una mujer, quien pese a ser novata en su función, logró evitar la entrada al mercado americano de lo que luego sería el medicamento sintético más controvertido de la historia. Esta es la increíble historia de la talidomida y de la doctora Frances Oldham Kelsey.

La talidomida: el fármaco “casi” perfecto

La empresa Grünenthal comenzó a comercializar la talidomida en Alemania Occidental en el año 1957 bajo el nombre de Contergan. Se la recetaba para el insomnio pero  poco tiempo después comenzó a usarse profusamente para tratar las náuseas matinales en embarazadas. La empresa patrocinadora promovió el fármaco bajo el lema de que era eficaz y seguro, y que a diferencia de los barbitúricos, no causaba adicción. El éxito de la droga fue tal que el mismo año pasó a ser de venta libre en las farmacias del país. Al año siguiente ingresó a la venta en el Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda con el nombre de Distaval bajo la premisa de que el medicamento podía usarse en embarazadas sin ningún tipo de riesgo.

Figura 1.

Como resultado de una campaña basada en la publicación de decenas de anuncios en revistas médicas y miles de cartas a médicos y farmacéuticos de todo el mundo, en el año 1960 la talidomida se vendía como caramelo en más de 40 países. Sin embargo, ni Grünenthal ni Distillers Company, las dos compañías que comercializaban la droga, habían logrado que el “medicamento maravilla” sea vendido en el mercado americano.

El primer intento por colocar la talidomida en el nuevo mundo ocurrió cuando el fármaco aún se encontraba en fase experimental. Distillers había contactado a la empresa americana Smith, Kline & French (SKF, en la actualidad, GSK) en el año 1956 con el objeto de que lleve a cabo estudios en humanos y en animales con miras a que su producto sea aprobado en los Estados Unidos. SKF inició los estudios clínicos en el país e hizo algunos estudios en animales, sin embargo, decidió no presentarla para su aprobación ante el organismo regulador por motivos que no son claros.

Cuando el resistir un acoso equivale a salvar miles de vidas

Para los que comercializaban la talidomida no era una opción dejar fuera al país que más medicamentos consumía en el mundo. Por ese motivo, en el año 1958 volvieron a intentarlo, esta vez, a través de William S. Merrell (hoy Sanofi), una compañía ubicada en Cincinnati. Al igual que con SKF, la empresa llevó a cabo los estudios necesarios, los compiló y presentó ante la FDA (Food and Drug Administration), la agencia reguladora de medicamentos en los Estados Unidos, para obtener el permiso de comercialización.

Los resultados, compilados en tres volúmenes del tamaño de una guía telefónica, cayeron pesadamente en el escritorio de la doctora Frances Oldham Kelsey a principios del mes de septiembre de año 1960. Frances formaba parte de un equipo compuesto por un farmacólogo y un químico, y su misión como médico asesor, era evaluar la calidad de los estudios clínicos que se habían hecho. Merrell tenía todo a su favor para lograr su objetivo ya que el medicamento venía rompiendo récords de venta en el resto del mundo y la persona que más podría interferir con el proceso de aprobación era una mujer que recién llevaba un mes en su puesto de trabajo. Frances y su grupo sabían que no podían demorarse en la revisión de los documentos ya que el protocolo del momento indicaba que el fármaco, de no mediar objeción, quedaría automáticamente habilitado para comercializarse luego de dos meses.

Figura 2. Frances O. Kelsey en su oficina

Apenas comenzó a revisar el documento, Frances se dio cuenta que su posición anterior como revisora de la revista Journal of the American Medical Association le había dado justo el tipo de destreza que necesitaba, por ejemplo, la de detectar inconsistencias en los reportes de estudios clínicos. Ese hecho le permitió, en su primera lectura, encontrar varios puntos flojos en el documento. Frances mostró sorpresa cuando comprobó que las afirmaciones se basaban más en testimonios que en estudios científicos y sintió inquietud al enterarse de que la talidomida causaba en algunos individuos hormigueos en las extremidades, acompañados de dolores punzantes.

Cumpliendo con su función, Kelsey envió a Merrell una circular solicitando que le provea más información, especialmente en lo que se relacionara a la seguridad de la droga. Según contó Frances en una entrevista de la revista Life publicada en agosto del año 1962, los directivos de Merrell, frustrados por la decisión de la FDA, comenzaron a llegar en grupos. La misión era clara: ponerle presión a la novata para que afloje su postura y hacerle saber que esperaban el visto bueno para antes de fin de año ya que, según ellos, las fiestas era un período de alta venta de fármacos. También se encargaron de hacer llegar sus quejas al jefe de Frances, Julius Hauser, acusándola  de que era poco práctica, inepta para cumplir sus funciones e irresponsable.

Picture

Figura 3. Directivos de William S. Merrell

Mientras Merrell peleaba por la aprobación de la talidomida, ajeno al conocimiento de Frances, la empresa ya había enviado 2,5 millones de tabletas a 1.267 médicos en los Estados Unidos y distribuido 250.000 panfletos describiendo que la droga era perfecta, cuando en realidad más de 20 médicos habían reportado que algunos pacientes experimentaban mareos, náuseas y temblores. Sin embargo, a Frances lo que más le preocupaba era la posibilidad de que el fármaco pudiera causar lo que ella pensaba podría ser neuropatía periférica. Sus sospechas se confirmaron cuando en febrero del año 1961 encontró en el British Medical Journal un artículo publicado dos meses antes, describiendo que la talidomida podría provocar neuropatía periférica.

Este hecho no alegró a Kelsey pero sí le dio confianza para seguir demorando la entrada al mercado de un medicamento potencialmente peligroso. Frances también se sintió incómoda con el hecho de que el medicamento se había vuelto popular entre las embarazadas ya que sabía que algunas drogas podían atravesar la barrera placentaria y afectar al feto, sin que necesariamente afecten a la madre. Ese conocimiento lo había adquirido 20 años antes trabajando como farmacóloga en un proyecto relacionado a la malaria. Allí comprobó que la quinina no afectaba a los conejos pero sí a sus embriones.

talidomida 4

Figura 4. La talidomida es una mezcla de dos compuestos

Grünenthal pudo mantener niveles extraordinarios de venta de talidomida a nivel mundial gracias al uso de estrategias de promoción basadas en estudios cortos y mal hechos, a la demora en la publicación de artículos que vinculaban la droga con la neuropatía periférica y al desprestigio de los médicos que indicaban que el medicamento era tóxico. Sin embargo, la suerte de Grünenthal y Distillers Company cambió en la segunda mitad del año 1961, cuando el número de quejas provenientes de varias partes del mundo en contra del nuevo fármaco fue tal que se volvió imposible ocultarlas. John Bishop, uno de los representantes de ventas de Distillers en Australia, quedó petrificado cuando su supervisor le dijo que había escuchado que la talidomida podría causar malformaciones en recién nacidos. No era para menos, Bishop sabía que su esposa había consumido el fármaco durante cierto período de su embarazo. Luego de unos meses de conocer la noticia, el empleado de Distillers contó que su hijo había nacido con seis dedos en cada mano y con las muñecas torcidas hacia adentro.

Algo parecido le sucedió al gerente de exportaciones de Distillers, John Flawn, cuando se enteró de que la droga que había estado tomando su esposa durante el embarazo podría causar malformaciones congénitas. Flawn fue menos afortunado que Bishop ya que su hijo figura entre los casos más severos de malformaciones que haya dado la talidomida. Su hijo Alexander nació el 9 de enero del año 1962 con un brazo corto con la mano sin el dedo pulgar. La otra mano tenía seis dedos. También tenía un agujero en el paladar, le faltaba una oreja, era sordo y casi ciego en uno de sus ojos. Luego se determinó que el niño tenía severos daños neurológicos.

Si bien es cierto que los primeros casos de malformaciones asociadas a la talidomida comenzaron a aparecer al poco tiempo de ser introducida a la venta, los médicos tardaron tiempo en establecer una correlación positiva entre la droga y las anomalías congénitas. El pediatra alemán Widukind Lenz y el obstetra australiano William McBride figuran entre los primeros profesionales que a principios del año 1961 hicieron la conexión entre la talidomida y los defectos de nacimiento.

Figura 5. Widukind Lenz

Al mismo tiempo que Frances Kelsey intercambiaba información con Merrell por el tema de la neuropatía, McBride intentaba publicar en la revista The Lancet su teoría de que la talidomida causaba malformaciones en recién nacidos. McBride esperaba que su trabajo saliera publicado a mediados del año 1961, sin embargo, los editores de la revista lo rechazaron diciendo que “en ese momento había presión por publicar trabajos más interesantes”. Por suerte, la olla se destapó el 16 de noviembre de 1961 cuando Lenz logró publicar en el diario Welt am Sonntag un artículo bajo el título “Malformaciones causadas por tabletas. Sospecha alarmante de un medicamento globalmente distribuido por médicos”. Aunque Grünenthal calificó al artículo de Lenz como sensacionalista, este hecho fue histórico porque condujo a que la empresa retire de inmediato la droga del mercado, evitando así mayores daños. El artículo de McBride fue publicado más tarde en la revista The Lancet el 16 de diciembre de 1961 como una carta al editor.

Figura 6. Titular del diario Welt am Sonntag

A principios del año 1962, los científicos asociados a la FDA en Europa notificaron a la agencia americana de los problemas vinculados con la talidomida y recién en marzo del mismo año, Merrell le comunicó que retiraba la solicitud de aprobación de la droga. Luego de este evento, Frances se dedicó a contactar a los médicos a los que la empresa les había enviado muestras gratis de talidomida y a confiscar cada una de las tabletas. A pesar de que el trabajo de Frances Kelsey fue reconocido por el propio John Kennedy en el año 1962, la magnitud de la importancia de su tarea fue aumentando con el tiempo, a medida que fueron refinándose los datos asociados con los daños causados por la droga. Es así como se estima que Frances, al haber impedido que la talidomida se use durante un año y medio en los Estados Unidos, evitó el nacimiento de un par de miles de niños con deformidades y la pérdida de una cantidad igual de embarazos.

Figura 7. Frances vivió hasta los 101 años

A causa de la talidomida, se estima que nacieron más de 10.000 niños con malformaciones y que se produjo un número aún mayor de abortos. La droga salió del mercado en forma inmediata en la mayoría de los países, sin embargo, en algunos como España, se la usó hasta los años 80 y existen casos recientes de víctimas en Brasil debido al uso indebido del medicamento (en embarazadas) para el tratamiento de los síntomas de la lepra.

La desgracia de la talidomida no cayó en saco roto, sino que sirvió como motivo para la introducción de nuevos requerimientos para los medicamentos en investigación, a nivel mundial. En los Estados Unidos, por ejemplo, la adopción de las Enmiendas de Kefauver-Harris por parte de la FDA en el año 1962 es un legado directo de la talidomida. Estas enmiendas trajeron profundos cambios en el proceso de aprobación de los medicamentos. Uno de los más importantes fue que la FDA comenzó a requerir que las empresas farmacéuticas provean evidencias sustanciales de que la droga es eficaz, ya que hasta el momento solo tenían que demostrar que era segura.

El resurgimiento de la talidomida

Una vez salida del mercado, la talidomida siguió siendo estudiada intensamente por su propiedad teratogénica, es decir, su capacidad de producir malformaciones congénitas. Determinar el mecanismo de acción de la droga que causó la peor tragedia en la medicina, se convirtió en la obsesión de muchos toxicólogos. Un estudio cuidadoso de los registros de los casos de malformaciones permitió determinar que la droga afecta al embrión si la embarazada la recibe entre los días 21 y 36 luego de la fertilización, y que el grado de deformidad depende del momento en que la recibió (ver figura 8).

talidomida 1

Figura 8.

De las varias hipótesis que tratan de explicar el mecanismo de la teratogenicidad de la talidomida, quizás la más interesante sea el que la asocia a su capacidad de actuar como inhibidor de angiogénesis, es decir, la de evitar el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos. La teratogénesis como producto de la inhibición de angiogénesis es intuitiva ya que cualquier compuesto que interfiera con el proceso de vascularización durante el desarrollo del embrión es de esperar repercuta gravemente en la integridad física del bebé.

Precisamente la capacidad que tiene la talidomida de actuar como inhibidor de la angiogénesis junto a su propiedad antiinflamatoria es lo que le permitió a la droga superar el estigma causado por su teratogenicidad y convertirse en un fármaco exitoso en el tratamiento de otras enfermedades como el cáncer, en la enfermedad de Crohn, el SIDA, la lepra, entre otras.

Celgene, la empresa que comercializa la talidomida en la actualidad, desarrolló un programa llamado STEP para proteger a las mujeres embarazadas contra la exposición potencial a la droga. Este programa consta de tres pasos: 1) Los médicos deben educar a los paciente sobre los beneficios y riesgos de la talidomida, 2) los pacientes deben recibir asesoramiento acerca de cómo cuidarse para evitar un posible embarazo, y 3) los pacientes deben dar el consentimiento de que conocen los riesgos del uso la droga.

El caso de la talidomida, más allá del tremendo daño físico y el sufrimiento emocional que causó, sirvió para acelerar el desarrollo de protocolos que garantizan que los fármacos que salen hoy en día a la venta sean más seguros y eficaces. Además, dejó en evidencia que la salud de la población necesita de la protección de agencias reguladoras que sean estrictas en la aprobación de nuevos medicamentos.


Fuentes consultadas 

Thalidomide, wikipedia.

Frances Oldham Kelsey, wikipedia.

Autobiographical reflections, Frances O. Kelsey.

Thalidomide: The tragedy of birth defects and effective treatment of disease. James H. Kim y Anthony R. Scialli, Toxicological Sciences,  2011, 122: 1–6.

Thalidomide‐induced teratogenesis: History and mechanisms. Neil Vargesson, Birth Defects Res C Embryo Today, 2015; 105: 140–156.

Grünenthal, wikipedia.

Corporate crime in the pharmaceutical industry. John Braithwaite, Ed. Routledge, 1984.

A woman doctor who would not be hurried. Life Magazine, August 1962,  John Mulliken.

 

 

 

 

 


			

Ética en el uso de animales de laboratorio

Imagen

“El fisiólogo no es un hombre común. Es un hombre instruido, un hombre poseído y absorbido por una idea científica. No escucha los gritos de dolor del animal ni la sangre que fluye. No ve más que su idea y los seres que le ocultan los secretos que él mismo está decidido a descubrir”. Claude Bernard

Aunque los experimentos con animales se remontan a la antigua Grecia, se puede decir que el uso de animales en investigación comenzó a mediados del siglo 19 cuando Claude Bernard popularizó la vivisección y la introdujo como parte del método científico en estudios médicos. Bernard, dejó de lado el cuerpo de conocimientos médicos de la época y se dedicó a ganar nuevos conocimientos a través de la experimentación. Eso lo llevó a convertirse en un fanático de la vivisección, al punto que una vez tuvo la osadía de practicarle vivisección a su propio perro. Esa acción llevó a que su esposa, Marie Françoise Martin (con quién se había casado por conveniencia), horrorizada por lo ocurrido, le solicitara el divorcio.

Claude Bernard.jpg

Claude Bernard (Wikipedia)

El origen de los primeros choques entre grupos a favor y en contra de la experimentación en animales tuvo lugar en el año 1906 cuando el médico William Bayliss, profesor de fisiología de la Universidad de Londres, decidió practicar vivisección a un perro frente a 60 estudiantes de medicina. Dicho procedimiento, a pesar de haberse hecho de acuerdo a los protocolos del momento, fue duramente condenado por la Sociedad Nacional Antivivisección. En memoria al animal, se erigió una estatua de bronce en una plaza de la comuna de Battersea con una placa que rezaba “Hombres y mujeres de Inglaterra, ¿cuánto tiempo durarán estas cosas?”. La estatua conocida como “Perro Marrón” pasó a ser de ahí en más un punto de discordia entre grupos pro y anti vivisección.

El primer gran enfrentamiento, conocido como la revuelta del perro marrón, ocurrió en el año 1907 cuando un grupo de aproximadamente 1000 estudiantes de medicina marcharon por el centro de Londres y chocaron violentamente con 400 policías y otros activistas políticos. Finalmente,  luego de una serie de enfrentamientos, la comuna decidió sacar la estatua en medio de una fuerte oposición por parte de los activistas protectores de animales. Sin embargo, el perro marrón volvió a tener su estatua 75 años después cuando en el año 1985 la misma comuna resolvió construir una estatua similar en el Parque de Battersea.

Vivisección de una rana (Wikipedia)

En el Reino Unido, el primero intento por proteger legalmente a los animales de experimentación ocurrió en el año 1876 con la promulgación de la Ley de Crueldad Contra los Animales, una legislación propulsada por el propio Charles Darwin. En los Estados Unidos, los primeros signos de oposición a la vivisección aparecieron cuando Henry Bergh fundó en el año 1866 la Sociedad Americana para la Prevención de la Crueldad a los Animales. Sin embargo, los grandes intereses de la comunidad médica del país lograron demorar un siglo la puesta en vigencia de legislaciones a favor de los animales, ya que recién con la instauración de la Ley del Bienestar Animal del año 1966 los animales de experimentación comenzaron a recibir cierto grado de protección.

Frente a los resultados de encuestas recientes que mostraron una disminución marcada del apoyo por parte del público a la investigación con animales, algunas instituciones comenzaron a hacer lo que nunca había hecho antes: mostrar abiertamente lo que sucede con los animales, explicar por qué se los usa y los beneficios que se obtienen con los resultados de los estudios.

Por ejemplo, cuatro instituciones de investigación del Reino Unido pusieron recientemente en funcionamiento la página web LabAnimalTour.org, la cual permite a las personas interesadas recorrer virtualmente sus laboratorios. Este es el resultado de un esfuerzo que comenzó en el año 2012 cuando 40 organizaciones de biotecnología firmaron la Declaración Sobre la Apertura a la Investigación Animal donde se comprometieron a desarrollar a la brevedad un concordato destinado a mejorar la comunicación con el público acerca de lo que sucede con los animales de experimentación. Dos años después se firmó el Concordato de Apertura a la Investigación en Animales del Reino Unido 2014, inicialmente constituido por 72 miembros del sector de ciencias biológicas; en la actualidad constituido por más de 120 organizaciones asociadas a la ciencia de la salud. En el concordato, las organizaciones firmantes se comprometieron a mejorar el acceso a la información sobre el uso de animales en investigación.

Image result for animal activists testing imagesEn los Estados Unidos la situación es diferente ya que, según Speaking of Research, un grupo de defensa internacional que promueve la transparencia en los estudios con animales, pocos investigadores han adoptado estrategias de comunicación proactivas. La opinión de Speaking of Research es importante porque es el grupo que inspecciona las páginas de internet de las instituciones que realizan o financian los proyectos de investigación con animales en varios países y califica los esfuerzos de transparencia. De acuerdo a este grupo, en los Estados Unidos hay más de 1000 instalaciones que utilizan animales, sin embargo, solo una pequeña fracción de las organizaciones cuentan con una página de internet que describa adecuadamente lo que hacen con los animales.

Quizás no sea sorprendente el hecho de que el grupo animalista más activo que se conoce haya surgido en el país que más investigación hace y el que más se resiste en establecer leyes que obliguen a las instituciones a ser más transparentes en lo que respecta a la experimentación con animales. Me refiero a PETA (del inglés People for the Ethical Treatment of Animals), un grupo fundado en el año 1980, cuyos miembros, en su afán por defender los derechos de los animales, han llegado a vandalizar instalaciones, a amenazar y poner en peligro la integridad física de los investigadores. Históricamente el grupo PETA (como otros grupos de defensa) centró su atención en eliminar o reducir al máximo el uso de conejos, gatos, perros y sobre todo, de chimpancés. En la actualidad, hay decenas de miles de activistas agrupados en múltiples organizaciones con alcance internacional, los cuales empujan para la creación e implementación de legislaciones que regulen el uso de animales en investigación.

monos

Figura 1.

Como puede apreciarse en la figura 1, desde el año 2008 el número de animales de experimentación en los Estados Unidos se redujo en promedio más del 10%, excepto en monos donde se observó un incremento superior al 5%, luego de haber tocado un mínimo en el año 2014. Este hecho sorprendió a muchos ya que con el anuncio de que el NIH (Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos) retiraba a partir del año 2013 la ayuda a los laboratorios que usen chimpancés, se preveía una disminución continua en el uso de primates*. Sin embargo, este aumento podría atribuirse al incremento del número de proyectos de investigación en áreas como el Parkinson, Alzheimer y adicción, para los que los primates son el modelo animal preferido. Se estima que en la actualidad se usan globalmente más de 100 millones de vertebrados por año en investigación, siendo las tres cuarta parte roedores.

¿Es realmente necesario el uso de animales en estudios biomédicos?

Para el científico que trabaja en el sector farmacéutico la respuesta es contundente, sí. Esta opinión contrasta de lleno con la de los activistas (animalistas), quienes piensan que el uso de animales en experimentación es una crueldad innecesaria. La opinión de los animalistas se basa en que no es ético provocar el sufrimiento a un ser que tiene los mismos derechos que los nuestros, incluidos el de no sufrir. Frente a esta postura extrema, está la opinión de un grupo menos radical que cree que si bien la experimentación en animales es necesaria, los centros de estudios biomédicos, abusan de ellos.

En la actualidad la industria farmacéutica cuenta con una batería de ensayos biológicos y métodos computacionales que ayudan a reducir al máximo el número de animales utilizados en el proceso de selección de los compuestos candidatos. Sin embargo, dado que la calidad y cantidad de información que proveen los estudios en animales (estudios in vivo) siguen siendo muy superiores a los que proveen los ensayos de laboratorio (in vitro), el uso de animales sigue siendo estrictamente necesario, especialmente en la fase final del desarrollo de un fármaco antes de que se permita su utilización en estudios clínicos.

Los organismos reguladores de medicamentos requieren que un compuesto (sintético o biológico) haya demostrado ser seguro y eficaz en animales, antes de probarse en humanos. Es decir, la prueba en animales no es un capricho de la industria farmacéutica, sino un paso ineludible en el proceso del desarrollo de un nuevo medicamento. Uno de los argumentos más usados por los defensores de los animales en contra de esta práctica aduce que los datos que se obtienen de los estudios son tan limitados que el sufrimiento del animal se vuelve innecesario. Según ellos, la prueba está en que pese a los estudios en animales, las estadísticas muestran que el 90% de los fármacos experimentales que entran en fase clínica cae por falta de eficacia o toxicidad.

La cifra es real, sin embargo, el argumento ayuda a plantear una incógnita mucho mayor: ¿hoy por hoy, cuál sería la probabilidad de éxito de una droga experimental al momento de entrar en humanos si la misma no contase con datos de estudios en animales? Es muy difícil arriesgar una cifra, aunque si dijese que podría ser del orden del 1-2%, quizás esté pecando de optimista. Resulta obvio que una situación como la planteada llevaría, sin lugar a duda, a un estancamiento inmediato del desarrollo de nuevos fármacos ya que nadie estaría dispuesto a invertir dinero en un emprendimiento con tan bajas perspectivas de éxito. Además, la situación complicaría enormemente el proceso de reclutamiento de voluntarios ya que muy pocas personas estarían dispuestas a enrolarse en estudios clínicos con un fármaco experimental, sin que antes haya pasado por animales. ¿Estamos la mayoría dispuestos a pagar el precio por no usar animales?

Como bien lo dice Yuval Noah Harari en su libro “Sapiens, una Breve Historia de la Humanidad”, el ser humano es el único primate capaz de inventar historias, creer y vivir de acuerdo a ellas. Este concepto explicaría por qué hay gente que es capaz de disfrutar de una corrida de toros o abrir en vida a un conejo sin plantearse lo que siente el animal en el proceso, mientras que otros renuncian a comer carne para evitar la matanza de animales, o son capaces de pasarse días enteros arriba de un árbol para evitar su tala.

Image result for charles darwin

Charles Darwin (Wikipedia)

Podemos decir que por cuestiones culturales/de educación/o biológicas, las personas pueden caer en dos grupos extremos: los que tienen mucha empatía por los animales y los que tienen poca o nada de empatía. Para los que caen en el segundo grupo hablar sobre la problemática del uso de animales en investigación es algo que ni siquiera vale la pena plantearse. Para las personas del primer grupo, en cambio, sacrificar a un animal en nombre de la ciencia es una crueldad inaceptable. Resulta obvio que los avances en la ética del uso de animales en investigación no van a salir del diálogo entre individuos de posturas extremas sino de un acuerdo entre grupos de postura media con deseos de negociar. Por el momento, aumentando la transparencia de lo que sucede con los animales es la mejor forma que existe para  reducir la ansiedad de los grupos activistas y a la vez forzar a las empresas e instituciones a ser más conscientes del cuidado y el uso de los animales de laboratorio.

Para cerrar esta entrada querría mencionar lo que dijo Charles Darwin cuando el zoólogo Ray Lankester le preguntó lo que opinaba sobre la vivisección: “Estoy totalmente de acuerdo en que es justificable en investigaciones reales sobre fisiología, pero por mera curiosidad es condenable y detestable. Como es un tema que me horroriza no diré otra palabra al respecto, de lo contrario no podré dormir esta noche”.


  • Nota del traductor: Los monos más usados en investigación son el cynomolgus y el rhesus.

Químicos eran los de antes: la increíble historia del descubrimiento de los psicodélicos (segunda parte)

Minientrada

El descubrimiento del LSD y las investigaciones subsecuentes de los alucinógenos de origen natural (continuación)

El teonanacatl (que significa “hongo sagrado), una de las drogas mágicas que se consumen en México, llegó a nuestro laboratorio para su análisis por los antecedentes que teníamos con el LSD. El uso y culto del hongo teonanacatl por parte de los indios de América Central debe ser muy antiguo. En Guatemala, se encontraron “hongos de piedra”, algunos de más de tres mil años de antigüedad.

Related image

Psilocybe mexicana

Aunque el culto del hongo es muy antiguo, nuestro conocimiento del mismo es muy reciente. Durante algunos siglos, se le puso poca atención a los informes en las antiguas crónicas, probablemente porque se los consideraba como extravagancias de una época supersticiosa. Recién entre los años 1936-1938 los investigadores estadounidenses, Weitlander, Reko, Johnson y Schultes, determinaron que los hongos aún se los consumían con propósitos mágicos en ciertos distritos remotos del sur de México.

Los investigadores aficionados R. Gordon Wasson y su esposa realizaron un estudio sistemático del culto de los hongos en su forma actual. En el verano de 1955, Wasson participó activamente en una ceremonia secreta en la ciudad de Huautla de Jiménez, en la provincia de Oaxaca (México). Además, probablemente fue el primer hombre blanco en ingerir los hongos sagrados. En una expedición posterior efectuada en el año 1956, Roger Heim, director del Laboratoire de Cryptogamie du Museo Nacional de Historia Natural en París, acompañó a Wasson. Heim logró identificar los hongos sagrados y clasificarlos botánicamente, como perteneciente a la familia de Strophariaceae, principalmente al género Psilocybe. Los cultivos en el laboratorio de este tipo de hongos dieron buenos rendimientos, especialmente de uno de ellos, el Psilocybe mexicana.

Related image

Roger Heim

Luego de fallar en sus intentos por aislar los principios activos en los laboratorios de París, el Profesor Heim envió los hongos a los laboratorios de investigación de Sandoz en Basilea, creyendo que nuestra experiencia con LSD permitiría resolver este problema. Podemos decir entonces que, en cierto sentido, el LSD condujo los hongos sagrados a nuestro laboratorio.

En la primera fase del aislamiento, tratamos de evaluar los extractos observando la reacción pupilar y la piloerección* en ratones, y el comportamiento general en perros. Sin embargo, los resultados no fueron claros y generaron discrepancias en la evaluación de las diversas fracciones de los extractos. Luego de haber agotado la mayoría del valioso material aislado de los hongos, la inconsistencia de los resultados de las pruebas en animales nos había generado la duda de si los hongos secos aún contenían los componentes activos.

Para resolver este punto clave, decidí probarlos en mí mismo. Para lograr el objetivo, consumí lo que sería una dosis media según datos recogidos de los aborígenes, es decir, 32 muestras secas de Psilocybe mexicana, o 2,4 g, de hongos. A continuación transcribo el informe original publicado de ese experimento:

“Treinta minutos después de comer los hongos, el mundo exterior comenzó a experimentar una extraña transformación. Todo tomó apariencia mexicana. Como era consciente de que mi conocimiento del origen mexicano del hongo podría conducirme a que me imaginara solo paisajes mexicanos, traté de mirar deliberadamente mi entorno tal como lo conocía normalmente. Sin embargo, todos los esfuerzos por mirar las cosas en forma objetiva fueron ineficaces. Ya sea que haya tenido los ojos abierto o cerrado, veía todo con motivos y colores mexicanos. Cuando el médico que supervisaba el experimento se acercó para controlar mi presión sanguínea, pareció transformarse en un sacerdote azteca y no me hubiera sorprendido si hubiera sacado un cuchillo de obsidiana. A pesar de la seriedad de la situación, me divertí al ver cómo el rostro germánico de mi colega había adquirido una apariencia puramente india. En el pico de la intoxicación, alrededor de los 90 minutos después de la ingestión de los hongos, la avalancha de imágenes, en su mayoría motivos abstractos que cambiaban rápidamente de forma y color, alcanzó un grado tan alarmante que temí desgarrarme en ese remolino de formas y colores. El sueño llegó a su fin luego de 6 horas, aunque en ese momento no tuve idea de cuánto tiempo había transcurrido. Me sentí feliz de haber regresado de un mundo fantástico pero bastante real a una casa antigua y familiar.” 

psilocinaaaEste estudio personal demostró que los resultados negativos obtenidos inicialmente no obedecieron a un problema con las muestras sino con el modelo en animales que se usó y que las pruebas en humanos proporcionan datos más sensibles en la detección de sustancias con efectos psíquicos que las que se efectúan en animales. Con la ayuda de este tipo de pruebas en humanos, fue posible extraer los principios activos del hongo, purificarlos y cristalizarlos. Al componente activo principal se lo llamó psilocibina y psilocina al alcaloide acompañante, generalmente presente en pequeñas cantidades. La dosis oral humana promedio de psilocibina es de 6 mg a 10 mg. La psilocina posee actividad similar. Esto significa que la psilocibina y la psilocina son aproximadamente 100 veces más activas que la mescalina** y aproximadamente 100 veces menos activas que la LSD. Sin embargo, no hay mucha diferencia entre los dos compuestos en cuanto a la calidad de la actividad alucinógena. El desarrollo de la tolerancia cruzada entre el LSD y la psilocibina respalda la opinión de que estas dos drogas causan trastornos psíquicos al actuar sobre algún mecanismo común o sobre los mecanismos que actúan a través de una vía final común.

Image result for Gordon Wasson pics

Gordon Wasson y María Sabina

Cuando estaba en México en una expedición con mi amigo Gordon Wasson en 1963, en busca de plantas alucinógenas, también visitamos a la famosa curandera María Sabina en la ciudad Huautla de Jiménez. Ambos fuimos invitados a asistir a una ceremonia de hongos nocturnos en su choza, pero como estábamos fuera de temporada y no había más hongos, le suministré pastillas que contenían psilocibina sintética. Ella tomó una dosis bastante fuerte, equivalente a la cantidad de hongos que generalmente ingiere. Fue una función de gala asistida por varias personas del grupo de Maria Sabina. Al amanecer, cuando salimos de la cabaña, nuestro intérprete de Mazateca nos dijo que Maria Sabina había dicho que no había encontrado diferencia entre las pastillas y los hongos. Esta fue una prueba final de que nuestra psilocibina sintética era idéntica en todos los aspectos al producto natural.

……………………………………………………………………….

  • Nota del traductor: Piloerección es lo que se conoce como “piel de gallina”.

  • Nota del traductor: La mescalina es el producto natural activo que se aisla del peyote, un cactus muy usado en el pasado por los nativos americanos en ceremonias religiosas. Fue aislado e identificado por primera vez por el químico Arthur Heffter hacia fines del siglo 19.

 

Químicos eran los de antes: la increíble historia del descubrimiento de los psicodélicos (primera parte)

Imagen

El resurgimiento de los psicodélicos

Los productos naturales psicoactivos se han usado durante muchos siglos en el contexto de distintas culturas con motivos médicos, religiosos y recreacionales. Hasta la década de los 70, las investigaciones biomédicas con drogas psicodélicas no era un tema tabú, sin embargo, todo cambió cuando un derivado del ácido lisérgico (el LSD) se popularizó en la comunidad hippie, un movimiento contracultural que amenazó con alterar el órden impuesto por los estamentos del poder. Esto condujo a que los Estados Unidos recategorizaran las drogas psicodélicas, hecho que limitó el estudio de este tipo de sustancias con fines médicos.

Related imageSin embargo, con el transcurrir del tiempo, la acumulación de información proveniente de datos de estudios en animales y en humanos (algunos fuera de los marcos regulatorios), permitió que los científicos desarrollen la idea de que las sustancias psicodélicas, en dosis adecuadas y en condiciones controladas, podrían utilizarse exitosamente en psiquiatría. En la actualidad, se están efectuando varios estudios con sustancias psicoactivas para el tratamiento de la adicción a opiodes y al alcohol, de la ansiedad, la depresión y del síndorme de estrés postraumático.

Las drogas psicodélicas alteran la cognición y las percepciones sensoriales porque interfieren (entre otros) con el sistema de señalización de la serotonina, una sustancia producida por el cuerpo que actúa en el sistema nervioso central como mediador en la transmisión de señales entre las neuronas.

El LSD y la psilocibina son dos de los alucinógenos más estudiados cuyo descubrimiento fue descripto por Albert Hofmann, un químico de origen suizo que trabajaba para la compañia Sandoz. Lo que sigue a continuación es la versión resumida de la traducción de un trabajo escrito por Hofmann publicado en el año 1970, que es de gran valor histórico tanto por su contenido científico como por  la descripción de una metodología de investigación completamente inaceptable para los estándares modernos.

El descubrimiento del LSD y las investigaciones subsecuentes de los alucinógenos de origen natural

Con frecuencia en la literatura se establece que el LSD (dietilamida del ácido lisérgico) se descubrió por casualidad. En este escrito mostraré que el LSD no fue el fruto de un descubrimiento fortuito, sino el producto de un proceso más complejo, cuya fase inicial se fundó en un concepto definido. El descubrimiento real ocurrió a consecuencia de una observación fortuita llevada a cabo durante experimentos apropiados*, hecho que permitió encausar la investigación. Existe una serie de eventos que subyace a lo que se dice que fue el producto de un descubrimiento casual.

Albert Hofmann

Preparé el LSD en el año 1938 como parte de un estudio sistemático sobre las propiedades farmacológicas de una serie de amidas sintéticas del ácido lisérgico (figura 1) en los laboratorios de Sandoz, en Basilea, encabezados en ese momento por el profesor Arthur Stoll.

El profesor Ernst Rothlin llevó a cabo una serie de experimentos farmacológicos con ese nuevo compuesto, el cual se le dio el nombre de LSD-25 por tratarse del vigésimo quinto compuesto de una serie de amidas del ácido lisérgico. Estos experimentos mostraron que el compuesto tenía una marcada acción uterotónica**, algo esperado en vista de la estrecha relación química entre el LSD y los medicamentos oxitócicos*** Ergometrina and Methergina (figura 2). Además, se observó una marcada excitación en algunos de los animales.

El trabajo sobre el LSD luego quedó en suspenso durante varios años. Como tenía la sensación de que valdría la pena llevar a cabo estudios más profundos con este compuesto, en el año 1943 preparé una nuevo bache de LSD. En el transcurso de este trabajo, una observación accidental condujo a que llevase a cabo un auto experimento con este compuesto. Lo que sigue es un extracto de mi informe dirigido al Jefe del Departamento de Farmacéutica, Profesor Stoll, sobre esos experimentos, llevados a cabo el 22 de abril de 1943.

“El viernes pasado, 16 de abril de 1943, me vi obligado a dejar el laboratorio a media tarde y regresar a casa debido a que experimenté un estado de ansiedad asociado con un leve mareo. Al llegar a casa, me acosté y caí en una especie de embriaguez que no resultó desagradable y que se caracterizó por un aumento extremo de la imaginación. Mientras yacía aturdido con los ojos cerrados (sentía la luz del día como desagradablemente brillante) surgió sobre mí una corriente ininterrumpida de fantásticas imágenes de extraordinaria plasticidad y viveza, acompañadas por un intenso juego de colores parecido al caleidoscopio. Esta condición cedió gradualmente después de aproximadamente dos horas.”

Acido lisérgico JPEG.jpg

Figura 1.

La naturaleza de esta experiencia extraordinaria elevó mi sospecha de que lo ocurrido esa tarde podría haber sido consecuencia de una intoxicación con el LSD, producto con el cual había estado trabajando. Luego de separar los dos isómeros**** que se forman durante la síntesis, preparé la sal cristalina soluble en agua del LSD con ácido tartárico. Sin embargo, nunca supe cómo este compuesto pudo haber entrado en mi cuerpo en cantidades suficientes como para producir tales fenómenos. Además, la naturaleza de los síntomas no concordaban con los de la intoxicación con cornezuelo*****.

Para averiguar lo sucedido, decidí realizar algunos experimentos con la sustancia en cuestión. Comencé con la dosis más baja que supuse podría causar algún efecto, es decir, 0,25 mg de LSD. Las notas en mi diario de laboratorio dicen lo siguiente:

– 19 de abril de 1943: Preparación de una solución acuosa al 0,5% de tartrato de dietilamida del ácido D-lisérgico.

– 16:20 h : 0,5 ml (0,25 mg LSD) ingerido por vía oral. La solución es insípida.

– 16:50 h : sin rastro de ningún efecto.

– 17:00 h : ligero mareo, malestar, dificultad para concentrarme, alteraciones visuales, muchas ganas de reír. 

En este punto, las notas de laboratorio se suspenden: escribí las últimas palabras con gran dificultad. Le pedí a mi asistente de laboratorio que me acompañase a casa porque pensé que podrían repetirse los síntomas del viernes anterior. Sin embargo, mientras íbamos en bicicleta a casa, quedó en evidencia de que los síntomas eran mucho más fuertes que los de la primera vez. Tuve muchas dificultades para hablar coherentemente, mi campo visual tambaleó y los objetos parecían distorsionados como imágenes en espejos curvados. Tuve la impresión de no poder moverme del lugar, aunque mi asistente luego me dijo que habíamos pedaleado a buen ritmo. Una vez en casa, llamaron al médico. Para cuando llegó el médico, el pico de la crisis ya había pasado.

ergometrina JPEG

Figura 2.

Por lo que recuerdo, los síntomas más destacados fueron: vértigo, alteraciones visuales (las caras de quienes me rodeaban parecían máscaras grotescas y de colores); marcado deseos de moverme, alternado con episodios de parálisis; sensación de pesadez intermitente en la cabeza, las extremidades y todo el cuerpo, como si estuvieran llenos de plomo; garganta seca y sensación de estrechamiento; sensación de ahogamiento; claro reconocimiento de mi condición, en algunos casos bajo la sensación de ser un observador independiente y neutral, noté que grité locamente o balbuceé palabras incoherentes. De vez en cuando, sentía como si estuviera fuera de mi cuerpo.

A su arribo, el médico encontró que mi pulso era bastante débil, con una circulación normal. Seis horas después de la ingestión del LSD mi condición ya había mejorado considerablemente. Solo las perturbaciones visuales seguían siendo pronunciadas. Todo parecía oscilar y las proporciones estaban distorsionadas como ocurre con los reflejos en la superficie del agua en movimiento. Además, los objetos aparecían en colores desagradables y constantemente cambiantes, y los tonos predominantes eran los verdes y azules. Cuando cerraba los ojos me parecía ver una serie interminable de imágenes coloridas, muy realistas y fantásticas. Una característica sorprendente de la experiencia fue la manera con que todas las percepciones acústicas (por ejemplo, el ruido de un automóvil que pasaba) iban acompañadas de efectos ópticos. Cada sonido evocaba una alucinación coloreada que cambiaba constantemente de forma y color como sucede con las imágenes de un caleidoscopio. Aproximadamente a la una de la madrugada me quedé dormido y me desperté a la mañana siguiente sintiéndome perfectamente bien.

Este fue el primer experimento planeado con LSD y por cierto bastante dramático. Experimentos posteriores efectuados en colegas voluntarios del laboratorio confirmaron el efecto extraordinario que tiene el LSD en la psique humana. Se determinó que la dosis oral efectiva de LSD en humanos es de 0,03 mg a 0,05 mg. Es decir que pese a mi precaución, en mi primer experimento elegí una dosis cinco veces superior a la dosis efectiva. El LSD es, por lejos, el alucinógeno más activo y específico, siendo entre 5.000 a 10.000 veces más activo que la mescalina, un producto natural que produce casi los mismos síntomas.

La potencia extremadamente elevada del LSD no es solo algo curioso, sino también un fenómeno de gran interés científico. Por ejemplo, su actividad alucinógena sustenta la hipótesis de que ciertas enfermedades mentales que hasta el momento se pensaba que eran de naturaleza puramente psíquica, podrían tener una causa bioquímica ya que existiría la posibilidad de que las perturbaciones psíquicas fueran consecuencia del efecto causado por pequeñas cantidades de sustancias psicoactivas producida por el propio cuerpo.

……………………………………………………………………………………………

  • Nota del traductor: Apropiado para la época. Completamente inapropiado para la actualidad.

** Nota del traductor: Se refiere a la acción de un fármaco que produce la contracción del útero.

*** Nota del traductor: Medicamentos oxitócicos, son los medicamentos que estimulan la contracción uterina.

**** Nota del traductor: Durante la síntesis del LSD se forman dos compuestos con idéntica composición química pero con distinta distribución espacial de sus átomos. Estos son la dietilamida del ácido D-lisérgico (el LSD) y la dietilamida del ácido L-lisérgico.

***** Nota del traductor: El cornezuelo o ergot se refiere a un grupo de hongos del género Claviceps. Estos hongos infectan algunos cereales y son altamente indeseables porque producen algunos alcaloides naturales con capacidad de causar ergotismo tanto en humanos como en el ganado. El cornezuelo se utilizó en el pasado para causar aborto y evitar hemorragias luego del parto.